Ultragenyx制药公司与合作伙伴协和麒麟(Kyowa Kirin)近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准布罗舒单抗Crysvita（burosumab）一个新的适应症，用于≥2岁儿科和成人患者，治疗肿瘤性骨软化症（tumor-induced osteomalacia，TIO），该病可导致低磷血症和骨软化症。该适应症通过优先审查程序获得批准。此前，Crysvita已被FDA批准，用于治疗X-连锁低磷血症（XLH）。
TIO是一种罕见的疾病，其特征是肿瘤的发展会导致骨骼变弱和软化。与TIO相关的肿瘤会释放一种肽激素样物质——成纤维细胞生长因子23（FGF23），可降低磷酸盐水平。FGF23参与调节磷酸盐水平，磷酸盐是一种电解质，在维持骨骼、细胞产生能量和神经功能方面发挥重要作用。当体内磷酸盐不足时，骨骼开始软化和弱化，导致软骨病（骨骼明显软化）。
此次TIO适应症批准，基于2项单臂II期研究的数据，其中一项是Ultragenyx在美国开展的、涉及14例成人患者的144周研究，另一项是协和麒麟在日本和韩国开展的、涉及13例成人患者的88周研究。在这两项研究中，Crysvita与血清磷和血清1,25-二羟维生素D水平的升高有相关。磷酸盐水平的增加导致骨软化症、活动性和活力的改善。骨扫描也显示在Crysvita治疗期间愈合的骨折增加、新骨折减少。在研究期间，不良事件通常反映患者的内在疾病，没有严重的治疗相关不良事件。
Crysvita是第一种直接靶向成纤维细胞生长因子23（FGF23）的重组全人单克隆IgG1抗体。值得一提的是，Crysvita是第一个被批准治疗XLH患者的药物，同时也是第一个被批准治疗肿瘤无法定位或根治性切除的TIO患者的药物。
在美国，Crysvita具体适应症为：（1）用于年龄≥6个月的儿童和成人患者，治疗X-连锁低磷血症（XLH）；（2）用于年龄≥2岁、与磷酸盐尿性间叶瘤相关、肿瘤不能根治性切除或定位的TIO儿童和成人患者，治疗FGF23相关的低磷血症。
FDA药物评价和研究中心普通内分泌学部代理主任Theresa E.Kehoe医学博士表示：“对TIO的治疗重点是识别和清除导致疾病的肿瘤。然而，当这不可能的时候，Crysvita可以帮助增加血液中磷酸盐的含量。作为FDA批准的第一种治疗这种衰弱性疾病的疗法，今天的行动是为那些无法发现或移除肿瘤的TIO患者寻找治疗方案的重要一步。”
Crysvita（burosumab）作用机制（图片来源：Ultragenyx网站）
TIO由典型的良性、生长缓慢的肿瘤引起，这些肿瘤产生过多的FGF23，FGF23参与磷酸盐的再吸收。TIO患者可能会出现严重的低磷血症（血液中磷酸盐含量低）、骨软化（骨骼软化）、肌肉无力、疲劳、骨痛和骨折等症状。如果病因肿瘤或病变可以切除，症状会很快消失；但也存在无法切除或肿瘤切除后复发的情况。对于肿瘤或病变不能手术的患者，目前的治疗方法包括口服磷酸盐和/或维生素D替代物。这种治疗方法的疗效往往是有限的，因为它不能治疗疾病的病因，且其益处必须与监测潜在的风险（如肾钙质沉着症、高钙尿症和甲状旁腺功能亢进症）相平衡。据估计，美国有500-1000人患有TIO，约有一半的病例不能手术。
Crysvita是一种FGF23阻断抗体，由协和发酵麒麟发现，由协和发酵麒麟与Ultragenyx合作开发。FGF23是一种“磷酸盐尿性”激素，通过调节磷酸盐排泄和肾脏内活性生物素D的生成来降低血清里的磷酸盐和活性维生素D水平。目前，Crysvita已被开发用于治疗与FGF-23相关的低血磷疾病，例如X连锁低磷血症（XLH）和肿瘤性骨软化症（TIO）/表皮痣综合征（ENS）。
FGF-23相关的低磷性佝偻病和骨软化症中的磷酸盐消耗是由FGF-23水平和活性过高所引起的。Crysvita可靶向结合并抑制FGF-23的生物活性活性。通过阻断患者体内过多的FGF-23，Crysvita可增加肾脏对磷酸盐的再吸收、增加活性维生素D的产生，从而也增强肠道对磷酸盐和钙的吸收。因此，低磷血症和骨矿化缺陷可以得到改善。
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Ultragenyx首席医疗官Camille L. Bedrosian医学博士表示：“大约有一半的TIO患者无法手术切除肿瘤，这些患者没有其他的治疗选择。FDA对Crysvita的批准，标志着解决这些罕见肿瘤引起的严重低磷血症和骨软化症的第一个治疗方法。我们期待着将Crysvita带给患有这种罕见、痛苦、致衰性TIO疾病的患者。”
原文出处：FDA approves First Therapy for Rare Disease that Causes Low Phosphate Blood Levels, Bone Softening
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