Sprycel可作为CAR-T细胞的一种广泛适用的药物开关

[ 人气:132 | 日期: 2022-05-25 | 返回 | 打印 ]

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法可以说是一种用于癌症治疗中比较有效的细胞疗法。但要注意的是，该免疫疗法也有风险，CAR-T细胞的过度活化有时会引起严重甚至有致命的毒副作用。CAR-T细胞需要采取技术允许医生(和患者)保持对注入到患者体内的这些T细胞的控制。目前，虽然有些抑制过度活化的CAR-T细胞的方法，可以杀死CAR-T细胞，从而消除其毒副作用和抗肿瘤作用，但这些都仅是一次性使用的。

Sprycel(dasatinib，达沙替尼)是一种强效的、次纳摩尔(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制剂，它主要作用在于抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin(EPH)受体激酶和PDGFβ受体。该药物在0.6-0.8nmol的浓度下具有比较强的活性，且与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。

一项新研究中，德国维尔茨堡大学医院和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员证实了Sprycel能够干扰淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)，抑制CD3ζ和T细胞受体相关蛋白激酶70 kDa(ZAP70)ζ链的磷酸化，从而清除含有CD28_CD3ζ或4-1BB_CD3ζ活化模块的CAR构造体中的信号转导。因此，Sprycel在CD8+和CD4+ CAR-T细胞中诱导一种功能关闭状态，且当即起效果，可以持续数天而不影响T细胞的活力。

在试验中，研究人员发现不论是在体外或体内，用Sprycel进行治疗，能够阻止CAR-T细胞的细胞溶解活性、细胞因子产生和增殖。Sprycel的剂量经滴定后可以部分或完全抑制CAR-T细胞的功能。停药后，Sprycel的抑制作用快速地和完全地受到逆转，且CAR-T细胞重新发挥它们的抗肿瘤功能。Sprycel的有利药效学特性可用于实时控制CAR-T细胞在“功能开启-关闭-开启”序列中的活性。

在细胞因子释放综合征(CRS)的小鼠模型中，这些研究人员证实在CAR-T细胞输注后较早地进行较短的Sprycel处理可保护一部分小鼠免受致命性的细胞因子释放综合征。以上的试验数据可以说明我们有理由引入Sprycel作为CAR-T细胞的一种广泛适用的药物开启/关闭开关。