据2022年12月12日Mirati治疗学公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准Krazati(adagrasib，研究代码为MRTX849，阿达格拉西布) 。这是继Lumakras后的第二个KRASG12C突变靶向药。该加速批准能否获得完全批准可能取决于未来验证性试验的结果。
Krazati的获批适应症为：用于治疗患有既往至少接受过1次全身治疗，且经FDA批准的检测确定为KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人。
同时，FDA还批准了Qiagen therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒（组织）和Agilent Resolution ctDx FIRST Assay（血浆）作为Krazati的伴随诊断。如果在血浆标本中未检测到突变，则应检测肿瘤组织。
关于KRASG12C突变
KRAS G12C是KRAS突变中的一种。KRAS是一种编码参与细胞信号传导的蛋白质的基因，该基因在突变时与许多肺癌、胰腺癌和结肠癌的生长有关。多年以来，它被认为是“不可用药的”，因为源自突变基因的蛋白质缺少小分子药物可以结合的特有位置。直到最近才进入药物研究人员的视野，引发了一系列临床试验，并于去年首次批准了一种KRAS阻断药物——安进的Lumakras（sotorasib，研发代码AMG510，索托拉西布）。
Krazati的批准是制药商针对该基因突变的努力的又一进展，其被设计成与KRASG12C蛋白的突变形式结合，将该蛋白锁定在非活性状态，并阻止它发送驱动癌症的不受控制的信号。
Krazati疗效及安全性
Krazati是一种高选择性和强效的口服KRASG12C小分子抑制剂。加速批准是基于2期KRYSTAL-1研究(NCT03785249)的非盲注册队列数据，该研究评估了112名接受过全身治疗后携带KRASG12C突变的NSCLC成人患者服用Krazati的情况。患者每天两次口服Krazati600毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
在中位随访9个月后，根据中心独立审查结果显示，意向治疗人群的客观缓解率为43%(95%CI，34-53)，疾病控制率为80%(95%CI，71-87)。中位缓解持续时间(DOR)为8.5个月(95%CI，6.2-13.8)，其中58%的患者的DOR至少持续6个月。
Krazati报告的最常见不良反应是腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。实验室异常包括淋巴细胞减少、天冬氨酸转氨酶升高、钠降低、血红蛋白降低、肌酐升高、白蛋白降低、谷丙转氨酶升高、脂肪酶升高、血小板降低、镁降低和钾降低。
Krazati与Lumakras有什么不同？
FDA对Krazati的批准与对Lumakras的批准相似。两种药物均被批准用于治疗既往至少接受过一次全身治疗，且KRAS基因G12C突变检测呈阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人。
然而，它们带有略微不同的安全警告。Krazati的标签指出了胃肠道副作用和一种QTc延长的心律失常，而Lumakras则提醒注意间质性肺病。这两种药物都有肝毒性的风险，该风险在用一种癌症免疫疗法试验Lumakras时引起了特别的关注。
从临床研究结果数据上看，43%的患者对Krazati治疗有应答，略高于Lumakras的可比研究中报告的应答率。
另外，非小细胞肺癌扩散至大脑后治疗是非常困难的。小分子的特点包括能够渗透到大脑中，使其可以治疗已经扩散到中枢神经系统的癌症。这可能是这两种药物的一个关键区别特征。
在对2期结果的回顾性分析发现，Krazati的颅内总应答率为33%。然而，该公司在一份投资者简报中指出，这种应答不能仅归因于Krazati，因为患者已经有持久且充分地治疗脑转移瘤。不过，Krazati临床研究主要研究员Alexander Spira表示，肿瘤学家已关注到该药物的脑穿透能力。
这两种药物的疗效虽然有限，但对于免疫治疗和化疗后肺癌已经进展的患者，与化疗的预期相比仍有所改善。尽管如此，许多癌症医生认为，与单独作为单一疗法相比，KRAS抑制剂与其他药物(如K药)联用的作用更大。
参考来源：
‘Mirati Therapeutics Announces U.S. FDA Accelerated Approval of KRAZATI™ (adagrasib) as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with a KRASG12C Mutation’，新闻发布。Mirati Therapeutics, Inc.；2022年12月12日发布。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
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