先前，欧盟和美国授予了Alnylam公司的一种用于治疗ATTR淀粉样变性的RNAi药物Amvuttra（Vutrisiran） 孤儿药资格。后来，该药分别于去年6月份与9月份相继获得了美国和欧盟的批准。
在美国，该药获批用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的(hATTR)淀粉样变性多发性神经病。
在欧盟，该药获批用于治疗1期或2期多发性神经病成人患者的hATTR淀粉样变性。
Alnylam的Onpattro(patisiran)是其第一个获得许可和批准的用于遗传性ATTR多发性神经病的RNAi疗法。然而，与每三周一次通过静脉输注给药的Onpattro不同，Amvuttra可以降低给药频率，并且由于具有高代谢稳定性和增加的效力，每三个月一次皮下给药。
什么是hATTR淀粉样变性？
hATTR淀粉样变性是一种影响多器官和组织的罕见的遗传性蛋白质错误折叠疾病，主要临床表现为：多发性神经病(周围神经损伤)和心肌病。
这种疾病的治疗选择非常有限，诊断后中位生存期为4.7年。
该病由甲状腺素运载蛋白(TTR)基因突变引起，特征为淀粉样纤维细胞外沉积。正常情况下，TTR是一种同型四聚体，可在血液和脑脊液中转运甲状腺素和维生素A。
然而，在hATTR淀粉样变性中，突变的TTR会损害四聚体的稳定性，从而导致解离为单体。这会导致细胞外区域的TTR淀粉样纤维发生错折叠、聚集和沉积，即淀粉样变性，主要发生在周围神经系统的神经中。这会导致四肢感觉丧失（周围神经病变），自主神经系统也会受到影响。
遗传性ATTR的一些体征和症状可能包括脚踝和腿部肿胀；严重疲劳和虚弱；呼吸急促，用力极小；由于呼吸急促而无法平躺；手脚麻木、刺痛或疼痛；和手腕疼痛（腕管综合症）。
患有心脏型ATTR的个体可能会出现心跳异常（心律失常）、心脏扩大（心脏肥大）或直立性高血压。这些异常可导致进行性心力衰竭和死亡。
Vutrisiran的作用机制
Amvuttra是一种RNAi疗法，旨在肝脏中靶向并沉默突变体和野生型转甲状腺素蛋白(TTR)信使RNA(mRNA)，从而阻止TTR蛋白的产生。
Alnylam使用其专有的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联物递送平台将其设计为具有更高的效力和高代谢稳定性，在给药方面允许每三个月注射一次。
Vutrisiran用于多发性神经病
HELIOS-A(NCT03759379)是一项全球性的3期非盲研究，旨在评估Amvuttra对hATTR淀粉样变患者的疗效和安全性。FDA的批准基于该研究的9个月积极数据，而欧盟基于19个月的积极数据。
Amvuttra与Patisiran和来自APOLLO研究(NCT01960348)的外部安慰剂进行了比较。主要终点是从初始测量改良神经病变损伤评分(mNIS)+7，这是一项量化肌无力、肌肉牵拉反射、感觉丧失和自主神经损伤的评估。
关键结果显示，与外部安慰剂相比，Amvuttra在第9和第18个月显著改善了50%以上患者的mNIS+7评分。简单来说，即显著改善了多发性神经病的体征和症状，超过50%的患者实现其疾病表现停止或逆转。此外，血清TTR水平迅速且持续下降。
与Patisiran每三周一次相比，Amvuttra具有每季度一次皮下注射的优势。患者可以在治疗后9个月内开始看到益处。
安全性方面，在为期18个月的研究后，最常见的不良反应是关节僵硬以及手臂和腿部疼痛。
Vutrisiran对ATTR淀粉样变心肌病具有潜在作用
除了遗传性ATTR外，这种疾病还有一种非遗传形式，主要为心肌病。据估计，受ATTR心肌病影响的人比遗传性ATTR病患者多。
Alnylam目前正在进行HELIOS-B研究，以评估Amvuttra是否适用于ATTR心肌病，并预计在2024年获得患者生存期数据。
与此同时，该公司针对Onpattro在该心脏病适应症中的III期APOLLO-B试验也备受关注。基于该研究积极数据，该公司已向FDA提交Onpattro用于治疗ATTR淀粉样变心肌病的补充新药申请。Alnylam公司于东部时间2023年2月21日宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已接受patisiran的补充新药申请(sNDA)，用于治疗甲状腺素运载蛋白介导的(ATTR)淀粉样变性心肌病。
除了这两种药物外，辉瑞公司也有两种获批的ATTR心肌病疗法：Vyndaqel(tafamidis meglumine)和Vyndamax(tafamidis)。因此，在ATTR心肌病领域，Alynylm将与辉瑞展开正面较量。
参考来源：
[1]‘Alnylam Announces FDA Approval of AMVUTTRA™ (vutrisiran), an RNAi Therapeutic for the Treatment of the Polyneuropathy of Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis in Adults’，新闻发布。Alnylam Pharmaceuticals, Inc.；2022年6月13日发布。
[2]‘Alnylam Receives Approval in Europe for AMVUTTRA® (vutrisiran) for the Treatment of Hereditary Transthyretin-mediated (hATTR) Amyloidosis in Adult Patients with Stage 1 or Stage 2 Polyneuropathy’，新闻发布。Alnylam Pharmaceuticals, Inc.；2022年9月20日发布。
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