Jeselhy(Pimitespib,匹米替比)治疗胃肠道间质瘤中文说明书-价格-适应症-不良反应及注意事项

【生产厂家】日本大鹏制药株式会社

【商品名】Jeselhy、ジェセリ錠40mg

【通用名】Pimitespib、ピミテスピブ

【中文名】匹米替比

【添加剂】乳糖水合物、玉米淀粉、羟丙基纤维素、结晶纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、二氧化钛。

【规格】40mg片剂：40片(10片×4)/盒

【存储】室温保存。有效期4年。

1.警告

在能够充分应对紧急情况的医疗设施中，仅在对癌症化疗有充分知识经验的医生的指导下，认为适合使用本剂的病例才使用本剂。治疗开始前，应向患者或其家属充分说明有效性和危险性，征得同意后再给药。

2.禁忌

请勿给下列患者使用：对本剂成分有过敏症病史的患者。

4.功效或效果

癌症化疗后恶化的胃肠道间质瘤。

5.功效或效果相关注意事项

5.1对象为伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼治疗后患者。

5.2本品作为手术辅助治疗的有效性及安全性尚未确立。

6.用法及用量

Pimitespib的常用成人剂量为160毫克，每天空腹服用一次。连续口服该药五天，然后停药两天，重复此循环。根据患者情况可适当减少剂量。

7.用法及用量相关注意事项

7.1与其他抗恶性肿瘤药物联合使用，有效性及安全性尚未建立。

7.2餐后给予本剂时，Cmax及AUC升高。为了避免饮食的影响，避免在饭前一小时到饭后两小时之间服用。[参阅16.2.1]

7.3出现不良反应，应根据症状、严重程度考虑以下标准，停药减量：

减少剂量
 

8.重要基本注意事项

8.1可能出现严重腹泻。应密切监测患者，包括定期检查症状。[参见11.1.1]

8.2由于可能会发生眼部异常，因此应在开始服用本药前、服用期间定期检查眼部有无异常，并根据需要进行检查，密切监测患者的状态。[参见11.1.2]

9.特殊背景患者的注意事项

9.3肝功能不全患者

该药物主要在肝脏中代谢，因此血药浓度可能会升高。但尚未对中度肝功能障碍（总胆红素大于正常上限的1.5倍）患者进行临床试验。

9.4具有生殖能力的患者

9.4.1如需给予可生育患者，应考虑可能出现生殖功能减退。在动物研究（大鼠）中，已报告出现阴道上皮细胞凋亡小体增加、卵巢多发性囊肿、白癜风、黄体减少和间质腺体增生。动物研究（大鼠和狗）报告了曲细精管的退化和附属性腺的萎缩性变化，以及附睾生殖上皮的退化/坏死，并伴有精子生成减少¹⁾。

9.4.2应告知育龄女性在服用该药期间及最后一次服药后7个月内避孕的必要性和适当的避孕方法。[参见9.5和15.2]

9.4.3应告知男性在使用该药物治疗期间以及最后一次服药后4个月内需要使用屏障法（避孕套）避孕。[参见15.2]

9.5孕妇

只有当治疗益处大于风险时，才应给孕妇或可能怀孕的妇女服用该药。在对大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，在低于临床暴露水平(AUC)的暴露水平下，在胚胎和胎儿中观察到生长抑制、致畸性和胎儿致死性²⁾。[参见9.4.2]

9.6哺乳期妇女

建议不要母乳喂养。此药可能会进入母乳。如果婴儿通过母乳摄入此药，可能会出现严重的副作用。

9.7儿童等

尚未对儿童或其他受试者进行临床试验。

10.相互作用

10.1相互作用序言

本剂显示CYP3A、MATE1及MATE2-K的抑制作用。

10.2合用注意事项

11.副作用

11.1严重副作用

可能会发生以下不良反应，因此请密切观察，如发现异常，请停止使用或采取适当措施。

11.1.1严重腹泻

严重腹泻（16.0%）可能导致脱水和严重的肾脏损害。[参见8.1]

11.1.2眼部疾病

可能出现以下症状：夜盲症（12.0%）、视力模糊（5.3%）、视力障碍（5.3%）、视网膜静脉阻塞（1.3%）、视网膜病变（1.3%）、后天性色觉缺陷（1.3%）。[参见8.2]

11.1.3出血

可能出现腹腔内出血（1.3%）和十二指肠溃疡出血（1.3%）。

11.2其他副作用

可能会发生以下次级不良反应，因此请密切观察，如发现异常，请停止使用或采取适当措施。

14.使用注意事项

14.1配药注意事项

指导患者在服药前从PTP包装中取出药物。若不慎吞下PTP片，其坚硬、锋利的边缘可能刺穿食管黏膜，造成穿孔，引发纵隔炎等严重并发症。

15.其他说明

15.2基于非临床试验的信息

根据遗传毒性试验结果，发现了染色体结构异常诱发作用³⁾。[参见9.4.2和9.4.3]

16.药代动力学

16.1血液浓度

16.1.1重复给药

对22名日本晚期实体癌患者在空腹状态下每日口服160mg pimitespib一次时，其血浆浓度曲线和药代动力学参数如下⁴⁾。

每日一次口服160mg该药物时的血浆浓度趋势（平均值+标准差，n=22）

每日一次口服160mg该药物时的药代动力学参数

平均值±标准偏差，只有Tmax为中值(最小值~最大值)，NC:不计算，a)n=18

空腹条件下每日一次口服该药160mg时，给药第5天pimitespib的蓄积率为1.27。

16.2吸收

16.2.1饮食的影响

当16名日本晚期实体癌患者单次口服160mg该药物时，高脂餐后服用pimitespib与空腹服用pimitespib的Cmax和AUCinf的几何平均比分别为1.92和1.64⁵⁾。[参见7.2]

16.3分布

pimitespib的人血浆蛋白结合率为93.1%～93.6%，主要与人血清白蛋白结合（体外）。pimitespib的人体血液/血浆浓度比为0.525-0.6306）⁶⁾（体外）。

16.4新陈代谢

Pimitespib主要由CES1代谢（体外）。对3名晚期实体癌患者以150.5mg/m²（注）反复口服该药时，给药后24小时内在尿液中均检测到了原型药物、酰胺水解物、N-去甲基化药物等⁷⁾。

16.5排泄

6名日本晚期实体癌患者口服107.5mg/m²（注）剂量的该药物时，至给药24小时后，2.2%的给药剂量以原形随尿液排出⁸⁾。

16.7药物相互作用

16.7.1咪达唑仑及二甲双胍

基于生理学药代动力学模型的模拟试验表明，与单独给予咪达唑仑(CYP3A基质)和二甲双胍(MATE1和MATE2-K基质)相比，合并使用本制剂时咪达唑仑和二甲双胍的暴露量有可能上升⁹⁾。[参见10.2]

16.7.2其他

（1）Pimitespib是P-gp和BCRP的底物（体外）。

（2）Pimitespib抑制P-gp、BCRP和OATP1B1¹⁰⁾（体外）。

注：该药品批准剂量及用法如下：Pimitespib的常用成人剂量为160毫克，每天空腹服用一次。连续口服该药五天，然后停药两天，重复此循环。根据患者情况可适当减少剂量。

17.临床表现

略¹¹⁾。[参阅完整说明书]

18.药理学

18.1作用机制

Pimitespib通过抑制HSP90的客户蛋白的高级结构的形成，从而降低参与肿瘤生长的蛋白质的表达并诱导细胞凋亡，发挥其肿瘤生长抑制作用¹²⁾¹³⁾¹⁴⁾。

18.2抗肿瘤作用

18.2.1Pimitespib对人胃肠道间质瘤衍生的GIST-T1细胞系表现出抗增殖作用¹³⁾（体外）。

18.2.2Pimitespib在皮下植入GIST-T1细胞系的裸鼠中显示出肿瘤生长抑制作用¹³⁾（体内）。

19.有关活性成分的物理化学知识

19.1.ピミテスピブ（Pimitespib）

通用名称：ピミテスピブ

英文通用名称：Pimitespib

化学名：3-乙基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺

分子式：C25H26N8O

分子量：454.53

理化性质：白色结晶粉末。它在N-甲基-2-吡咯烷酮中易溶，在甲醇或乙醇（99.5）中微溶，在水中几乎不溶。

21.批准条件

21.1制定并适当实施药品风险管理计划。

21.2由于日本临床试验病例数极其有限，因此将对所有病例进行上市后监测研究，直到积累一定病例数的数据。有必要了解使用该药品的患者的背景信息，早期收集该药品的安全性和有效性数据，并采取必要措施确保该药品的适当使用。

22.包装

PTP包装：40片(10片×4)。

23.主要文献

1.重复给药毒性试验(包括毒素评估)(2022年6月20日批准，CTD2.6.6.3)

2.胚胎-胎儿发育试验(2022年6月20日批准，CTD2.6.6.6.1)

3.遗传毒性试验(2022年6月20日批准，CTD2.6.6.4)

4.临床药理试验(2022年6月20日批准，CTD2.7.2.2)

5.临床药理试验(2022年6月20日批准，CTD2.7.1.2)

6.药代动力学试验(2022年6月20日批准，CTD2.6.4.4)

7.药代动力学试验(2022年6月20日批准，CTD2.6.4.5)

8.临床药理试验(2022年6月20日批准，CTD2.7.2.2)

9.临床药理试验(2022年6月20日批准，CTD2.7.2.3.6)

10.药代动力学试验(2022年6月20日批准，CTD2.6.4.7)

11.KurokawaY，etal.，AnnOncol.，33(9)，959-967，(2022)»PubMed

12.YoshimuraC，etal.，JMedChem.，64(5)，2669-2677，(2021)»PubMed

13.药效学试验(2022年6月20日批准，CTD2.6.2.2)

14.SaitoY，etal.，BrJCancer.，122(5)，658-667，(2020)»PubMed