【生产企业】Genentech公司
【规格】注射液：340mg/2mL (170mg/mL)。
【商标】PiaSky
【通用名】crovalimab-akkz
【中文名】可伐利单抗
【贮藏】
Ÿ 在2°C至8°C冷藏储存在外箱中，以避免光照。不要冻结。不要摇晃。
Ÿ 从冰箱中取出后，未开封的小瓶可以放在外部纸盒中，在高达30°C的室温下保存不超过7天。
Ÿ 给药前，如果需要，未开封的PiaSky小瓶可在室温下保存在冰箱外，然后放回冰箱冷藏。冷藏总时间不应超过7天，温度不应超过30°C。如果在室温下存放在冰箱外超过7天，请丢弃。
【PiaSky(可伐利单抗)适应症】
PiaSky适用于治疗13岁及以上阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)且体重至少为40公斤的成人和儿童患者。
【PiaSky(可伐利单抗)推荐剂量和给药方法】
1、 脑膜炎球菌感染的推荐疫苗接种和预防
根据ACIP现行建议，在开始使用PiaSky前至少2周，为脑膜炎球菌感染患者(血清群A、C、W、Y和B)接种疫苗。如果根据ACIP的建议，需要对未接种最新脑膜炎球菌疫苗的患者进行紧急PiaSky治疗，则为患者提供抗菌药物预防，并尽快接种这些疫苗。开出PiaSky处方的医生必须加入PiaSky REMS。
2、 推荐剂量方案
推荐的剂量方案包括通过静脉内(IV)输注给予一次负荷剂量(第1天)，然后通过皮下(SUBQ)注射给予另外四次每周负荷剂量(第2、8、15和22天)。维持剂量在第29天开始，然后每4周通过皮下注射给药。根据患者的实际体重给药，如表1所示。允许在预定给药日的2天内偶尔改变给药方案(第1天和第2天除外)。如果出现这种情况，应根据常规时间表进行后续剂量给药。如果在治疗过程中患者的体重持续高于或低于100kg，则需要调整维持剂量。
3、 从另一种C5抑制剂切换到PiaSky的推荐时间
医生应考虑更换C5抑制剂时机的益处和III型超敏反应的风险。对于从另一种C5抑制剂(例如，eculizumab或ravulizumab)转换的患者，PiaSky的首次静脉负荷剂量应不早于下一次预定的补体抑制剂给药时间。PiaSky的额外皮下负荷剂量和维持剂量的给药应按照表1所示的时间表进行。
4、 延迟或遗漏剂量
如果错过了PiaSky的全部计划剂量或部分计划剂量，应在下一次计划剂量前尽快使用错过的剂量或剩余的错过剂量。然后在定期给药日进行下一次给药。不要在同一天使用两次剂量或超过处方剂量，以弥补错过的剂量。
5、 制备和给药
每瓶PiaSky仅供一名患者一次性使用。PiaSky以静脉输注(第一剂)和皮下注射(后续剂量)的方式给药。只有医生才能管理PiaSky。只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。PiaSky是透明至乳白色，几乎无色至棕黄色的溶液。如果药物看起来浑浊、变色或有颗粒，应丢弃PiaSky。
Ÿ 静脉输液的准备：使用无菌技术制备静脉注射用PiaSky。PiaSky必须稀释，并在60分钟±10分钟(1000mg)或90分钟±10分钟(1500mg)内进行静脉输注。给药前，PiaSky溶液必须用0.9%氯化钠注射液稀释。在给药期间，输注装置必须使用0.2微米的在线过滤器。静脉注射时必须使用专用的输液管。
Ÿ 静脉输液稀释：使用无菌注射器从小瓶中抽取所需体积的PiaSky(见表2),并稀释到输液袋中。使用多个小瓶来满足向输液袋中添加PiaSky所需的体积。丢弃小瓶中剩余的任何未使用部分。含有0.9%氯化钠注射液的输液袋中PiaSky的稀释度必须在4-15mg/mL范围内(稀释后的最终浓度)(见表2)。可以使用容积为100mL或250mL的静脉输液袋。慢慢翻转输液袋，轻轻混合。不要摇晃。检查输液袋中是否有颗粒，如果有则丢弃。需要冲洗输注管线，以确保全部剂量的完全给药。
Ÿ 输注用稀释溶液的储存：由于PiaSky不含任何抗菌防腐剂，因此应立即使用静脉输注的稀释溶液。如果不能立即使用，根据所用输液袋的类型，配制好的输液溶液的详细储存条件见表3。
在PiaSky和静脉输液袋与由聚氯乙烯或聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯制成的产品接触材料之间没有观察到不相容性。此外，没有观察到输液器或输液辅助设备与聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚丁二烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚碳酸酯或聚四氟乙烯制成的产品接触材料不相容。如果患者出现输注相关反应，PiaSky的输注可能会减慢或中断。如果患者出现严重的过敏反应，应立即停止输注。
Ÿ 皮下注射制剂的制备：对于皮下注射，PiaSky必须未经稀释使用。取下瓶盖，清洁药瓶橡胶塞。将转移针连接到注射器上。从药瓶中取出所有药物。如果有气泡，去除气泡。从样品瓶中取出转移针。使用单手回套技术重新盖上转移针。拆下传送针。将注射针连接到注射器上。用酒精垫清洁注射部位，并让其风干。皮下注射药物。
1）如果该剂量需要多次注射，请使用新的PiaSky小瓶进行新的注射。需要一个注射器、一个转移针和一个注射针来从小瓶中抽取PiaSky溶液并将其注射到皮下。
2）建议使用符合以下标准的2mL或3mL注射器：透明聚丙烯或聚碳酸酯注射器，带有Luer-Lock尖端(如果没有，可以使用带有Luer Slip尖端的注射器)，无菌，一次性使用，无乳胶，无热原。
3）可使用符合以下标准的不带过滤器的转移针:不锈钢，无菌，优选规格为18G，具有约45度的单斜面，以减少针刺伤害的风险(或规格为21G的标准针作为替代物)，一次性使用，无乳胶，无热原。
4）可使用符合以下标准的注射针头:皮下注射针头，不锈钢，无菌，规格25克、26克或27克，长度3/8英寸至1/2英寸，一次性使用，无乳胶，无热原，最好包括安全针头罩。
5）每次注射的体积为2毫升PiaSky，相当于340毫克。每次注射应使用2毫升或3毫升的注射器。通过进行两次340毫克的连续皮下注射获得680毫克的剂量。通过连续三次皮下注射340毫克达到1020毫克的剂量。
6）在腹部皮下注射PiaSky，每次注射时旋转腹部注射部位。连续注射必须间隔至少2英寸。没有关于身体其他部位注射的数据。永远不要在痣、疤痕或皮肤触痛、擦伤、发红、变硬或不完整的地方注射。
Ÿ 注射液的储存：一旦从小瓶转移到注射器，PiaSky应立即注射，因为PiaSky不含任何抗菌防腐剂。如果不能立即使用，可将带盖注射器在2°C至8°C下避光冷藏64小时，并在室温至30°C的环境光线条件下储存5小时。避免阳光直射。
【PiaSky(可伐利单抗)的警告和注意事项】
一、 严重脑膜炎球菌感染
PiaSky是一种补体抑制剂，可增加患者对任何血清群中脑膜炎球菌(脑膜炎球菌血症和/或脑膜炎)引起的严重、危及生命或致命感染的易感性，包括不可分组的菌株。在接受补体抑制剂治疗的接种疫苗和未接种疫苗的患者中，都发生了危及生命和致命的脑膜炎球菌感染。患有严重未确诊脑膜炎奈瑟菌感染的患者禁用PiaSky。根据免疫实践咨询委员会(ACIP)对接受补体抑制剂治疗的患者的最新建议，在使用第一剂PiaSky前至少2周，完成或更新脑膜炎球菌疫苗接种(针对血清群A、C、W、Y和B)。考虑到PiaSky疗法的持续时间，按照ACIP的建议对患者进行复种。请注意，ACIP建议接受补体抑制剂治疗的患者的给药方案不同于疫苗处方信息中的给药方案。如果根据ACIP的建议，需要对未接种最新脑膜炎球菌疫苗的患者进行紧急PiaSky治疗，则为患者提供抗菌药物预防，并尽快接种脑膜炎球菌疫苗。已经考虑了抗菌药物预防的各种持续时间和方案，但是还没有在接受补体抑制剂(包括PiaSky)的未接种或接种疫苗的患者中研究预防的最佳持续时间和药物方案及其疗效。使用PiaSky治疗的益处和风险，以及在未接种或已接种疫苗的患者中使用抗菌药物预防的益处和风险，必须考虑脑膜炎奈瑟菌引起的严重感染的已知风险。尽管疫苗接种后产生了抗体，但疫苗接种并不能消除脑膜炎球菌感染的风险。密切监测患者脑膜炎球菌感染的早期体征和症状，并在怀疑感染时立即对患者进行评估。告知患者这些体征和症状，并指导患者在出现这些体征和症状时立即寻求医疗护理。及时治疗已知感染。如果不及早发现和治疗，脑膜炎球菌感染可能会迅速危及生命或致命。考虑中断正在接受严重脑膜炎球菌感染治疗的患者的PiaSky。PiaSky只能通过REMS下的受限程序获得。
二、 PiaSky REMS
由于存在严重脑膜炎球菌感染的风险，PiaSky只能通过名为PiaSky REMS的REMS下的受限计划获得。PiaSky REMS的显著要求包括以下内容：
Ÿ 医生必须在REMS注册。
Ÿ 医生必须告知患者严重脑膜炎球菌感染的风险。
Ÿ 医生必须向患者提供REMS教育材料。
Ÿ 医生必须评估患者的脑膜炎球菌疫苗接种状况(针对血清群A、C、W、Y和B ),并根据当前ACIP的建议在第一剂PiaSky前两周进行必要的接种。如果必须紧急开始治疗，且患者在接受第一剂PiaSky前至少两周未根据当前ACIP建议接种两种脑膜炎球菌疫苗，则医生必须提供抗菌药物预防的处方。
Ÿ 配药PiaSky的医疗机构和药房必须在REMS获得认证，并且必须验证处方医生是否获得认证。
Ÿ 患者必须接受处方医生的咨询，了解按照ACIP建议接种脑膜炎球菌疫苗的必要性、按照处方医生的指示服用抗生素的必要性以及脑膜炎球菌感染的体征和症状。
Ÿ 必须指导患者在PiaSky治疗期间以及治疗后的11个月内始终携带患者安全卡。
三、 与药物-靶标-药物复合物相关的III型超敏反应
从另一种C5抑制剂(例如，eculizumab或ravulizumab)转换到PiaSky或从PiaSky转换到另一种C5抑制剂的患者存在与药物-靶-药物复合物(DTDCs)形成相关的严重III型超敏反应的风险，因为PiaSky和这些其他C5抑制剂结合C5的不同表位。严重的III型超敏反应的症状包括发热和关节痛。III型超敏反应也可导致肾脏异常。医生应考虑更换C5抑制剂的时机优势和III型超敏反应的风险。如果在开始使用PiaSky之前，先前的C5抑制剂已从体内清除，或者如果在开始使用另一种C5抑制剂之前，PiaSky已从体内清除，则预计患者不再有III型超敏反应的风险。因此，在最后一剂C5抑制剂(例如，eculizumab或ravulizumab)后5.5个半衰期之前开始使用PiaSky，或在最后一剂PiaSky后5.5个半衰期之前开始使用C5抑制剂(例如，eculizumab或ravulizumab)会增加III型超敏反应的风险。根据临床试验中观察到的III型超敏反应的发病时间，应在新疗法的前30天内监测患者是否出现III型超敏反应症状。对于轻度或中度III型超敏反应，给予对症治疗，如局部皮质类固醇、抗组胺药、退烧药和/或镇痛药。对于严重反应，根据临床指征开始并逐渐减少口服或全身皮质类固醇治疗。
四、 其他感染
由于其作用机制，PiaSky可能会增加对感染的易感性，特别是对被囊细菌的易感性，如奈瑟球菌属的感染。还包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌，以及在较小程度上的淋球菌。接受PiaSky治疗的儿童患肺炎链球菌和b型流感嗜血杆菌(Hib)引起的严重感染的风险可能会增加。根据ACIP的建议为患者接种预防肺炎链球菌和b型流感嗜血杆菌(Hib)感染的疫苗。如果患有活动性全身感染的患者服用PiaSky，应密切监测感染恶化的体征和症状。如果患者感染恶化，考虑是否停用PiaSky。
五、 输注和注射相关反应
根据给药途径，PiaSky的给药可能会引起输注相关反应或全身注射相关反应。这些可能包括过敏反应(包括过敏反应)，但也包括一系列其他症状，如注射部位疼痛、红斑、头痛或肌痛。一名患者出现了严重的输液相关反应，该反应在中断PiaSky输液4天后缓解。如果患者出现严重过敏反应的症状，指导患者/护理人员立即寻求医疗护理，并将该反应报告给他们的医生。如果出现严重的过敏反应(包括过敏反应)，应立即停止PiaSky治疗，按照护理标准进行适当的治疗，并进行监测，直到症状和体征消失。PiaSky禁用于已知对crovalimab或任何辅料有严重过敏反应的患者。
六、 停用PiaSky后监测PNH表现
在停用PiaSky的情况下，必须对没有改用其他PNH治疗的患者进行至少20周的密切监测，以确定是否存在严重溶血的体征和症状，如乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、血红蛋白突然降低或症状再次出现，如疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸困难、主要不良血管事件(包括血栓形成)、吞咽困难、勃起功能障碍或肾功能损害。如果停用PiaSky后出现溶血的症状和体征，可考虑重新开始PiaSky治疗(如果适用),或开始另一种PNH治疗。
【PiaSky(可伐利单抗)禁忌症】
PiaSky禁用于未确诊的严重脑膜炎奈瑟菌感染患者的初始治疗；或已知对crovalimab或任何辅料有严重过敏反应的患者。
【PiaSky(可伐利单抗)药物相互作用】
与eculizumab和ravulizumab相比，PiaSky结合C5上的不同表位，当患者在PiaSky和eculizumab或ravulizumab之间转换时，这可以导致DTDCs的形成。这些DTDCs包含一个或多个与PiaSky和eculizumab或ravulizumab结合的C5单元。这些DTDCs预计会在大约8周(对于eculizumab)或更长时间(对于ravulizumab)内被清除，并可能导致III型超敏反应。
【PiaSky(可伐利单抗)不良反应】
标签中的其他地方描述了以下具有临床意义的不良反应：
Ÿ 严重脑膜炎球菌感染
Ÿ 与药物-靶标-药物复合物相关的III型超敏反应
Ÿ 其他感染
Ÿ 输液和注射相关反应
【PiaSky(可伐利单抗)在特殊人群中使用】
1、 妊娠
关于孕妇使用PiaSky的现有数据不足以评估药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结果的风险。已知人IgG抗体穿过胎盘，并且其转运随着妊娠进展而增加，并在妊娠晚期达到高峰；因此，PiaSky可能会从母体传递给发育中的胎儿。未经治疗的妊娠高血压综合征对母亲和胎儿都有风险。在一项增强的产前和产后发育研究中，当猴子在器官形成至分娩期间接触crovalimab-akkz时，没有观察到不利的发育结果，母体接触剂量是人类最大推荐剂量的14倍(MRHD)。
2、 哺乳期
没有数据表明crovalimab-akkz存在于人乳或动物乳中，以及对母乳喂养的婴儿或泌乳量的影响。内源性IgG和单克隆抗体在人乳中转移。尚不清楚母乳喂养儿童局部胃肠道暴露和有限全身暴露对crovalimab-akkz的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议患者在PiaSky治疗期间和最后一次给药后的9个月内不建议进行母乳喂养。
3、 儿科用药
PiaSky治疗PNH的安全性和有效性已在13岁及以上体重大于等于40kg的儿科患者中得到证实。在儿童患者中使用PiaSky治疗该适应症得到了充分且对照良好的成人研究证据的支持，同时还获得了13至17岁儿童患者的其他药代动力学、药效学、疗效和安全性数据。PiaSky在13岁以下儿童患者和体重< 40kg的患者中的安全性和有效性尚未确定。
4、 老年人使用
PiaSky的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他治疗的频率更高。在COMMODORE 1、2和3接受PiaSky治疗的393例患者中，43例(10.9%)为65岁及以上。在未使用补体抑制剂的患者中，1例(8%)65岁或以上的患者报告了严重不良反应，相比之下，6例(4%)18-64岁的患者报告了严重不良反应。在之前接受了不同的C5抑制剂并改用PiaSky的患者中，有3名(7%)65岁或以上的患者报告了严重的不良反应，相比之下，有12名(4%)18-64岁的患者报告了严重的不良反应。
【PiaSky(可伐利单抗)一般描述】
Crovalimab-akkz是一种补体C5抑制剂，是基于人IgG1框架的人源化单克隆抗体。重组抗体在中国仓鼠卵巢CHO细胞中产生，由两条重链(各451个氨基酸残基)和两条轻链(各217个氨基酸残基)组成。大约的分子量是145 kDa。
PiaSky (crovalimab-akkz)注射液是一种不含防腐剂、无菌、澄清至乳白色、几乎无色至棕黄色的溶液，以单剂量小瓶提供，用于静脉注射或皮下注射。静脉注射需要在给药前稀释。
每个单剂量小瓶含有2毫升crovalimab-akkz (340毫克)、盐酸精氨酸(42.2毫克)、组氨酸(9.4毫克)、泊洛沙姆188 (1毫克)和注射用水。pH值为5.8。可以加入天冬氨酸来调节pH值。
【PiaSky(可伐利单抗)作用机制】
Crovalimab-akkz是一种单克隆抗体，其以高亲和力特异性结合补体蛋白C5，抑制其裂解为C5a和C5b，防止膜攻击复合物(MAC)的形成。Crovalimab-akkz抑制PNH患者终末补体介导的血管内溶血。
【PiaSky(可伐利单抗)患者资讯资料】
1. 严重脑膜炎球菌感染：告知患者严重脑膜炎球菌感染的风险。告知患者需要在接受第一剂PiaSky前至少2周完成或更新其脑膜炎球菌疫苗接种，或者如果PiaSky治疗必须立即开始且他们之前没有接种过疫苗，则接受抗菌药物预防。告知患者在接受PiaSky治疗期间，需要根据ACIP最新的脑膜炎球菌感染建议重新接种疫苗。
2. 告知患者接种疫苗可能无法预防严重的脑膜炎球菌感染，如果出现以下体征或症状，应立即寻求医疗救助：发烧；皮疹；头痛；恶心或呕吐；高心率；颈部僵硬或背部僵硬；意识模糊；肌肉疼痛，类似流感的症状；眼睛对光敏感。
3. 告知患者，他们将获得一张PiaSky患者安全卡，在PiaSky治疗期间和治疗后的11个月内，他们应始终携带该卡。该卡描述了一些症状，如果出现这些症状，应促使患者立即就医。
4. PiaSky REMS：PiaSky只能通过名为PiaSky REMS的受限程序获得。
5. 告知患者以下要求:患者必须接受有关严重脑膜炎球菌感染风险的咨询。患者必须收到关于此风险的书面教育材料。必须指导患者在PiaSky治疗期间以及治疗后的11个月内始终携带患者安全卡。在使用PiaSky进行治疗之前，必须指导患者按照处方医师的指导，按照ACIP的建议完成或更新血清群A、C、W、Y和B的脑膜炎球菌疫苗。如果患者没有接种最新的脑膜炎球菌疫苗，必须按照处方医生的指示接受抗生素治疗，并且必须立即开始使用PiaSky。
6. III型过敏反应：告知患者在从另一种C5抑制剂改用PiaSky后的前30天内出现III型超敏反应的风险(或如果他们计划从PiaSky改用另一种C5抑制剂)。告知患者III型超敏反应的体征和症状，并建议患者在出现以下体征或症状时立即就医：皮疹；瘙痒；关节痛；麻木；刺痛，尤其是手脚部位。
7. 其他感染：告知患者感染风险增加，特别是那些由包膜细菌引起的感染，尤其是奈瑟氏球菌。根据目前ACIP的建议，告知患者需要接种肺炎链球菌感染疫苗。告知接受PiaSky治疗的儿童的父母或护理人员，根据当前的医疗指南，他们的孩子应接种肺炎链球菌和b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗。建议患者报告任何新的感染迹象和症状。
8. 输注和注射相关反应：告知患者，根据给药途径，使用PiaSky可能会导致输注相关反应或全身注射相关反应。如果出现严重过敏反应的症状，建议患者立即就医。
9. 停用PiaSky：告知患者，当停用PiaSky时，他们可能会因PNH而发生溶血，并且他们将在停用PiaSky后至少20周内接受其医生的密切监测。告知停用PiaSky的患者在最后一次PiaSky给药后的11个月内保留患者安全卡，因为停用PiaSky后脑膜炎球菌感染的风险增加会持续数月。
10. 哺乳期：建议患者在使用PiaSky治疗期间以及最后一次给药后的9个月内不要进行母乳喂养。
信息来源：
https://www.gene.com/download/pdf/piasky_prescribing.pdf
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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