2024年6月6日，美国FDA批准Geron公司的“first-in-class”端粒酶抑制剂Rytelo(imetelstat，中文名：伊美司他)用于治疗患有低风险至中等-1风险的骨髓增生异常综合征（MDS）成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要8周内输入4个或更多的红细胞单位，且患者对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。值得关注的是，Rytelo是首个也是唯一一个获美国FDA批准的端粒酶抑制剂。
【生产企业】Geron公司
【规格】注射用：47mg粉末，单剂量小瓶，用于复溶；188mg粉末，单剂量小瓶，用于复溶。
【商标】Rytelo
【通用名】imetelstat
【中文名】伊美司他
【贮藏】将药物冷藏在2°C至8°C的小瓶中，储存在原纸箱中。不要冻结。
【Rytelo适应症】
Rytelo适用于治疗患有低至中等1级风险骨髓增生异常综合征（MDS）的成人患者，这些患者患有输血依赖性贫血，在8周内需要4个或更多红细胞单位，且对红细胞生成刺激剂（ESA）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。
【Rytelo推荐剂量和给药方法】
1、 推荐剂量
Rytelo的推荐剂量为7.1mg/kg，每4周静脉输注2小时。如果患者在治疗24周（服用6剂药物）后红细胞输注量没有减少，或者在任何时候出现不可接受的毒性，则停止使用Rytelo。
2、 推荐的术前用药
给药前至少30分钟服用以下治疗前药物，以预防或减少潜在的输液相关反应：苯海拉明（或等效物）25mg至50mg，静脉或口服氢化可的松（或等效物）100mg至200mg，在输液完成后至少一小时内静脉或口服监测患者的不良反应。
3、 不良反应的剂量调整
表1列出了3级和4级不良反应的推荐剂量减少量。3级和4级不良反应的管理可能需要暂时延迟剂量、减少剂量或停止治疗，如表2和表3所示。如果患者不能耐受4.4mg/kg的最低剂量水平，则应永久停止Rytelo治疗。
1）血液学（3级和4级）不良反应的剂量调整
在使用Rytelo前，前两个周期每周监测一次全血细胞计数，之后每个周期之前根据临床指征进行监测。如果中性粒细胞绝对计数低于1 x 109 /L或血小板低于50 x 109 /L，则推迟下一个周期。根据表2中的说明调整剂量。
表2：血液不良反应患者的剂量调整（3级和4级）
2）非血液学不良反应的剂量调整
表3描述了输液相关反应和其他药物不良反应（包括肝功能试验升高）的剂量调整。在使用Rytelo前、第一个周期每周、此后每个周期之前以及根据临床指征监测肝功能检查。
表3:非血液不良反应患者的剂量调整
4、 制备和给药
Rytelo以冻干粉末装在单剂量小瓶中提供，仅用于静脉输注，在给药前必须复溶和稀释。采用无菌技术制备。Rytelo不含防腐剂。
①复溶
Ÿ 根据患者的体重(千克)计算所需的Rytelo剂量。
Ÿ 根据表4确定达到所需剂量(总毫克数)所需的Rytelo小瓶数量。可能需要一个以上的小瓶来达到全剂量。
Ÿ 从冰箱中取出Rytelo样品瓶，让样品瓶静置10分钟至15分钟(不超过30分钟)，以在使用前达到室温（20°C至25°C)。
Ÿ 用表4中提供的体积为0.9%的氯化钠注射液将每瓶Rytelo直接复溶到冻干粉上，以获得浓度为31.4 mg/mL的imetelstat。
Ÿ 轻轻摇晃每个小瓶以避免起泡，直到粉末完全复溶（不超过15分钟）。不要摇晃。
Ÿ 只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。每个小瓶中的复溶溶液应呈现为澄清至轻微混浊的溶液，基本上不含可见的污染物、颗粒和/或微粒。如果出现变色或颗粒物质，请勿使用。
Ÿ 立即使用重新配制的溶液制备输液袋中的Rytelo稀释溶液。
②稀释
Ÿ 根据患者体重计算获得适当剂量所需的复溶Rytelo溶液的体积。
Ÿ 从500mL 0.9%氯化钠注射液输注袋中取出所需的复原乳溶液，并将其丢弃。
Ÿ 向输液袋中加入所需体积的复溶Rytelo溶液，使袋中Rytelo溶液的最终总体积约为500 mL。丢弃每个小瓶中剩余的任何未使用的复溶溶液部分。
Ÿ 轻轻倒置输液袋至少5次，以确保复溶的Rytelo充分混合。给药前不要摇晃输液袋。
③稀释的Rytelo溶液储存和给药
Ÿ 如果不立即使用，请确保根据储存温度在以下指定的总时间范围内使用稀释的输注溶液：当储存在室温20°C至25°C下时：从复溶Rytelo到完成静脉输注的总时间不应超过18小时。
Ÿ 在2°C至8°C的冷藏条件下储存时：从复溶Rytelo到完成静脉输注的总时间不应超过复溶后的48小时。
Ÿ 仅在2小时内通过静脉输注给药稀释的Rytelo溶液。
【Rytelo的警告和注意事项】
一、 血小板减少症
根据实验室值，Rytelo可导致血小板减少症。在临床试验中，65%接受本品治疗的MDS患者出现新的或恶化的3级或4级血小板减少。监测血小板减少症患者的出血情况。开始使用Rytelo前，前两个周期每周监测一次全血细胞计数，之后每个周期之前根据临床指征进行监测。酌情输注血小板。推迟下一个周期，并以相同或减少的剂量继续用药，或按建议停药。
二、 嗜中性白血球减少症
根据实验室值，Rytelo可导致中性粒细胞减少症。在临床试验中，72%接受本品治疗的MDS患者出现新的或恶化的3级或4级中性粒细胞减少。监测3级或4级中性粒细胞减少症患者的感染情况，包括败血症。开始使用Rytelo前，前两个周期每周监测一次全血细胞计数，之后每个周期之前根据临床指征进行监测。酌情使用生长因子和抗感染疗法进行治疗或预防。推迟下一个周期，并以相同或减少的剂量继续用药，或按建议停药。
三、 输液相关反应
Rytelo可引起输液相关反应。最常见的输液相关反应是头痛(4.2%)。输液相关反应通常发生在输液过程中或输液结束后不久。按照建议在输注前至少30分钟给患者使用苯海拉明和氢化可的松，并按照建议在输注后至少监测患者一小时。通过支持性护理和输液中断来控制输液相关反应的症状，降低输液速度，或按照建议永久停药。
四、 胚胎-胎儿毒性
根据对动物的研究结果，当对孕妇施用Rytelo时，可导致胚胎-胎儿损伤。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕小鼠施用imetelstat导致母体暴露下的胚胎-胎儿死亡率(AUC)是推荐临床剂量下人类暴露的2.5倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖能力的女性在使用Rytelo治疗期间以及最后一次用药后1周内使用有效的避孕措施。
【Rytelo禁忌症】
无。
【Rytelo药物相互作用】
无相关信息。
【Rytelo不良反应】
标签中的其他地方描述了以下具有临床意义的不良反应：
Ÿ 血小板减少症；
Ÿ 中性粒细胞减少症；
Ÿ 输液相关反应。
【Rytelo在特殊人群中使用】
1、 妊娠
根据动物研究发现，孕妇服用Rytelo会对胚胎造成伤害。目前尚无关于孕妇使用Rytelo评估药物相关风险的可用数据。在胚胎-胎儿发育毒性研究中，在器官形成期间对怀孕小鼠和兔子施用Rytelo会导致胚胎-胎儿死亡，在小鼠中，母体暴露量约为推荐临床剂量下人类暴露量的2.5倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
2、 哺乳期
没有关于母乳中是否含有imetelstat的数据，也没有关于Rytelo对母乳喂养的婴儿或泌乳量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童存在潜在的不良反应，建议女性在使用Rytelo治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。
3、 具有生殖潜力的女性和男性
根据动物研究发现，孕妇服用Rytelo可能会对胚胎和胎儿造成伤害。在开始使用Rytelo治疗之前，妊娠测试可验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。建议有生育能力的女性在使用Rytelo治疗期间和最后一剂后1周内使用有效的避孕方法。根据动物试验结果，Rytelo可能会损害具有生殖潜力的女性的生育能力。Rytelo对生育能力的影响是可逆的。
4、 儿科用药
尚未确定Rytelo在儿科患者中的安全性和有效性。
5、 老年人使用
在接受Rytelo治疗的118名低至中等风险骨髓增生异常综合征(MDS)患者中，91名(77.1%)患者年龄在65岁及以上，35名(29.7%)患者年龄在75岁及以上。在年龄较大(≥ 65岁)和较年轻的患者之间没有观察到安全性或有效性的差异。
【Rytelo一般描述】
注射用Rytelo含有imetelstat，一种用于静脉注射的寡核苷酸端粒酶抑制剂。imetelstat为白色至灰白色或微黄色无定形固体粉末。在冷藏和室温下，它在水溶液中，包括在0.9%的氯化钠注射液中，具有高度溶解性。imetelstat具有吸湿性。
imetelstat原料药的化学名称为DNA，d(3 '-氨基-3 '-脱氧-对-硫代)(T-AG-G-G-T-T-A-G-A-C-A-A)，5 '-[O-[2-羟基-3-(十六烷基氨基)丙基]硫代磷酸酯]，钠盐(1:13)。分子式为C148H198N68O53P13S13Na13(钠盐)，其等于4896 g/mol的分子量。游离酸形式的分子式是C148H211N68O53P13S13，相当于4610 g/mol的分子量。imetelstat的结构式为:
注射用imetelstat是一种无菌、不含防腐剂的白色至灰白色或微黄色冻干粉，经复溶和稀释后可用于静脉输注。每个单剂量小瓶提供47毫克的imetelstat或188毫克的imetelstat。以下非活性成分可在生产过程中添加:无水碳酸钠（用于47毫克制剂）/一水合碳酸钠（用于188毫克制剂）或盐酸（用于调节pH值至7.0至8.5）。
【Rytelo作用机制】
Imetelstat是一种寡核苷酸人端粒酶抑制剂，它结合到人端粒酶(hTR)RNA成分的模板区域，抑制端粒酶酶活性并阻止端粒结合。据报道，在MDS和恶性干细胞和祖细胞中，端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶(hTERT) RNA表达增加。非临床研究表明，imetelstat治疗导致端粒长度减少，恶性干细胞和祖细胞增殖减少，并诱导凋亡细胞死亡。
【Rytelo患者资讯资料】
1. 血小板减少症：告知患者使用Rytelo的血小板减少症风险，在治疗期间将常规监测他们的血细胞计数，并根据需要延迟或减少Rytelo的剂量。如果患者出现血小板减少症的体征或症状，如异常出血或瘀伤，请告知患者立即就医。
2. 中性粒细胞减少症：告知患者使用Rytelo的中性粒细胞减少症风险，并告知患者在治疗期间将对其血细胞计数进行常规监测，Rytelo的剂量可根据需要延迟或减少。如果患者出现中性粒细胞减少症的迹象或症状，如发烧或感染，请指导患者立即就医。
3. 输注相关反应：告知患者，在使用Rytelo治疗期间可能会发生输注相关反应，每次输注前将给予术前用药。输注后，医生将对患者进行至少一小时的监测。告知患者，如果出现输注相关反应，他们的医生可能会决定减慢Rytelo的给药速度或停止输注。
4. 胚胎-胎儿毒性：告知孕妇和女性对胎儿的潜在生殖风险。建议具有生殖能力的女性在怀孕或即将怀孕时告知医生。建议具有生殖潜力的女性在使用Rytelo治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。
5. 哺乳期：建议女性在使用Rytelo治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。
信息来源：
https://pi.geron.com/products/US/pi/rytelo_pi.pdf#xd_co_f=NTZhOTQwYjUtNmM5YS00YWYwLTgxM2MtMzViZTVlZTA3Yzhi~
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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