Amgen(安进)公司于当地时间5月16日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准Imdelltra(tarlatamab-dlle)用于治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成年患者。加速批准是基于临床研究中观察到的令人鼓舞的缓解率和缓解持续时间(DoR)，该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中对临床获益的验证和描述。
tarlatamab-dlle是由Amgen研究人员设计的首款免疫疗法，可与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3结合，激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。这导致癌细胞溶解时细胞溶解突触的形成。DLL3是一种在约85-96%的小细胞肺癌患者的小细胞肺癌细胞表面表达的蛋白质，但在健康细胞中表达很少，这使其成为一个令人兴奋的靶点。值得一提的是，该药物是第一个也是唯一一个以DLL3为靶向的双特异性T细胞接合疗法，可激活患者自身的T细胞来攻击表达DLL3的肿瘤细胞。
【生产企业】Amgen(安进)公司
【规格】注射用：单剂量小瓶中的1mg冻干粉用于复溶和进一步稀释;单剂量小瓶中的10mg冻干粉用于复溶和进一步稀释。
【商标】Imdelltra
【通用名】tarlatamab-dlle
【中文名】塔拉妥单抗
【贮藏】将Imdelltra和静脉注射溶液稳定剂（IVSS）小瓶装在原包装盒中，避光冷藏保存，温度为2℃至8℃，直至使用时为止，切勿冷冻。Imdelltra和静脉注射溶液稳定剂（IVSS）小瓶可在室温20℃至25℃的条件下，在原包装纸盒中避光保存24小时。
【Imdelltra适应症】
Imdelltra适用于治疗接受铂类化疗或化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。根据总体反应率和反应持续时间，该适应症已获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于确证试验对临床疗效的验证和描述。
【Imdelltra推荐剂量和给药方法】
一、 重要用药信息
Ÿ 根据表1中的递增剂量方案给药Imdelltra，以降低细胞因子释放综合征（CRS）的发生率和严重程度。
Ÿ 对于第1周期，在第1周期Imdelltra输注前后使用表3中推荐的合并用药以降低CRS反应的风险。
Ÿ Imdelltra只能由具有适当医疗支持的合格医疗专业人员使用，以控制严重反应，如CRS和神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
Ÿ 鉴于CRS和神经毒性（包括ICANS）的风险，在第1周期第1天和第1周期第8天，在适当的医疗保健环境中从Imdelltra输注开始对患者进行22至24小时的监测。
Ÿ 建议患者在护理人员的陪同下，在第1周期第1天和第1周期第8天开始输注Imdelltra后的48小时内，保持在适当的医疗保健场所1小时内。
Ÿ 在给药Imdelltra之前，根据临床指征在每次给药前评估全血计数、肝酶和胆红素。
Ÿ 在使用Imdelltra之前，确保患者充分补充水分。
二、 推荐剂量和用法
Ÿ 在一小时内静脉输注Imdelltra。
Ÿ 表1提供了Imdelltra的推荐递增剂量方案。按照递增剂量给药以降低CRS的发生率和严重程度。
Ÿ 在递增剂量方案后，每两周（每2周）给药一次Imdelltra，直至疾病进展或毒性不可接受。
表1、Imdelltra的推荐剂量和时间表
给药
Ÿ 给药用于合并用药的静脉(IV)导管可用于注射Imdelltra。
Ÿ 为确保通畅，使用0.9%的注射用氯化钠冲洗静脉导管3-5分钟。
Ÿ 使用输液泵以恒定流速静脉输注复溶和稀释的Imdelltra。该泵应该是可编程的、可锁定的、非弹性的，并且具有警报。
Ÿ 表2提供了输注持续时间和速率。
表2、Imdelltra输注持续时间和速率
三、 第1周期Imdelltra给药的推荐合并用药
如表3所示，在第1周期使用推荐的Imdelltra联合用药以降低细胞因子释放综合征的风险。
表3、第1周期Imdelltra给药的推荐合并用药
四、 剂量延迟后重新启用Imdelltra
如果Imdelltra的剂量延迟，则根据表4中列出的建议重新开始治疗，并相应地恢复给药时间表。按照上述说明服用推荐的合并用药。
表4、延迟给药后重新开始Imdelltra治疗的建议
五、 Imdelltra剂量调整和不良反应管理
不建议减少Imdelltra的剂量。关于CRS和神经毒性（包括ICANS）管理的建议措施，请参见表5和表6；关于血细胞减少、感染和其他不良反应，请参见表7。细胞因子释放综合征（CRS）根据临床表现诊断CRS。评估和治疗发热、缺氧和低血压的其他原因。如果怀疑有CRS，根据表5中的建议进行管理。使用连续心脏遥测和脉搏血氧饱和度仪监测出现2级或更高级别CRS（如对液体无反应的低血压或需要补充氧气的缺氧）的患者。对于严重或危及生命的CRS，建议给予tocilizumab或同等治疗，并加强监护（如ICU）以进行支持治疗。进行实验室检测以监测弥散性血管内凝血（DIC）、血液学参数以及肺、心、肾和肝功能。表5提供了细胞因子释放综合征的分级、剂量调整和管理指南。
表5、细胞因子释放综合征的分级、剂量调整和管理指南
神经毒性（包括ICANS）。在出现神经毒性（包括ICANS）的第一个迹象时，应停用Imdelltra并考虑神经病学评估。排除神经系统症状的其他原因。为严重或危及生命的神经毒性（包括ICANS）提供支持性治疗，可能包括重症监护。根据表6中的建议管理ICANS和神经毒性，并根据当前实践指南考虑进一步管理。
表6、包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内的神经毒性管理指南
表7、针对血细胞减少症、感染和其他不良反应管理的Imdelltra推荐治疗中断
六、 制备
材料兼容性信息
Ÿ 由乙烯醋酸乙烯酯（EVA）、聚烯烃和聚氯乙烯（PVC）组成的静脉注射袋已被证明在特定的给药条件下与Imdelltra相容。
Ÿ 由聚烯烃、PVC和聚氨酯组成的静脉输液管和导管材料已被证明在特定的给药条件下与Imdelltra相容。
Ÿ 不建议使用封闭系统转移装置（CSTD），因为存在潜在的错误剂量用药风险。安进公司尚未对样品瓶适配器CSTDs与Imdelltra进行兼容性测试。
步骤1:用无菌注射用水复溶Imdelltra
Ÿ 表8提供了复溶Imdelltra 1mg和10mg样品瓶所需的无菌注射用水。
请勿使用静脉注射溶液稳定剂（IVSS）复溶Imdelltra。静脉注射液稳定剂（IVSS）用于在添加重组Imdelltra之前涂覆静脉注射袋，以防止Imdelltra吸附到静脉注射袋和静脉注射管上。
表8、重建Imdelltra所需的无菌注射用水量
Ÿ 使用装有所需量无菌水的针头和注射器，将无菌水注射到玻璃瓶中。避免将水直接喷射到粉末上，以防止起泡。
Ÿ 轻轻旋转内容物，使其混合。不要摇晃。
Ÿ 给药前检查注射用药品是否有颗粒物质和变色。检查溶液是否清澈至乳白色，无色至微黄色。如果溶液混浊或有微粒，不要使用。
Ÿ 进一步稀释复溶的Imdelltra。
Ÿ 复溶的Imdelltra必须在复溶后4小时内进一步稀释或丢弃。
准备输液袋:步骤2至5
步骤2:抽取0.9%的注射用氯化钠
Ÿ 使用250 mL预装的0.9%氯化钠注射液袋，抽取表9中规定的氯化钠量并丢弃。
表9、从250mL静脉注射袋中抽取所需量的0.9%氯化钠
步骤3:向输液袋中加入静脉注射液稳定剂
Ÿ 将13毫升静脉注射液稳定剂（IVSS）注入250毫升0.9%氯化钠输液袋中，见表10。
Ÿ 轻轻混合输液袋的内容物以避免起泡。不要摇晃。
表10、加入静脉注射袋的静脉注射液稳定剂（IVSS）的所需量
步骤4:将复溶的Imdelltra稀释到输液袋中
Ÿ 将表11中列出的所需量的复溶Imdelltra转移到输液袋中（含有静脉注射液稳定剂）。
注:不同浓度样品瓶的最终浓度在复溶和进一步稀释后会有所不同。
表11、添加到250mL静脉注射袋中所需的复溶Imdelltra量
Ÿ 轻轻地混合袋子里的东西。不要摇晃。
步骤5:清除静脉注射袋中的空气
使用空注射器清除准备好的静脉注射袋中的空气，以避免起泡。
步骤6:灌注静脉注射管
Ÿ 用0.9%的注射用氯化钠或最终制备的产品灌注静脉注射管。
Ÿ 有关制备的Imdelltra输液的最长储存时间，请参见表12。
制备的Imdelltra输液袋储存要求立即使用复溶和稀释的Imdelltra。
Ÿ 表12显示了准备好的Imdelltra输液袋的最长储存时间。
Ÿ 最长储存时间包括从Imdelltra小瓶复溶到输注结束的总时间。
表12、最长储存时间
【Imdelltra的警告和注意事项】
1. 细胞因子释放综合征
Imdelltra可导致细胞因子释放综合征（CRS），包括严重或危及生命的反应。CRS的临床体征和症状包括发热、低血压、疲劳、心动过速、头痛、缺氧、恶心和呕吐。CRS的潜在威胁生命的并发症可能包括心脏功能障碍、急性呼吸窘迫综合征、神经毒性、肾功能和/或肝功能衰竭以及弥散性血管内凝血(DIC)。按照建议的递增剂量服用Imdelltra，并按照表3所述在第1周期Imdelltra输注前后服用合并用药，以降低CRS的风险。在配备有监控和管理CRS设备的适当医疗机构中管理Imdelltra。在使用Imdelltra之前，确保患者充分补充水分。在Imdelltra治疗期间，密切监测患者的CRS体征和症状。在出现CRS的第一个迹象时，立即停止Imdelltra输注，评估患者是否需要住院，并根据严重程度制定支持性护理。根据严重程度停用或永久停用Imdelltra。如果出现CRS症状，建议患者寻求医疗关注。
2. 神经毒性，包括ICANS
Imdelltra可导致严重或危及生命的神经毒性，包括ICANS。ICANS的发作可以与CRS同时发生，在CRS解决后或在没有CRS的情况下发生。ICANS的临床体征和症状可能包括但不限于意识混乱状态、意识水平下降、定向障碍、嗜睡、嗜睡和精神发育迟缓。接受Imdelltra的患者存在神经系统不良反应和ICANS的风险，导致意识水平下降。建议患者在出现任何神经症状时避免驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机器，直到症状缓解。治疗期间密切监测患者的神经毒性和ICANS的体征和症状。一旦出现ICANS症状，立即对患者进行评估，并根据严重程度提供支持性治疗。根据严重程度停用Imdelltra或永久停药。
3. 血细胞减少症
Imdelltra可导致血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。监测患者血细胞减少的体征和症状。在接受Imdelltra治疗前、每次给药前以及根据临床指征进行全血细胞计数。根据血细胞减少的严重程度，暂时停用或永久停用Imdelltra。
4. 感染
Imdelltra可导致严重感染，包括危及生命和致命的感染。在Imdelltra治疗前和治疗期间监测患者的感染体征和症状，并根据临床指征进行治疗。根据严重程度停用或永久停用Imdelltra。
5. 肝毒性
Imdelltra可导致肝毒性。在接受Imdelltra治疗前、每次给药前以及根据临床指征监测肝酶和胆红素。根据严重程度停用Imdelltra或永久停药。
6. 过敏
Imdelltra可导致严重的过敏反应。超敏反应的临床体征和症状可能包括但不限于皮疹和支气管痉挛。在Imdelltra治疗期间，监测患者的过敏症状和体征，并根据临床指征进行管理。根据严重程度暂停或考虑永久停用
Imdelltra。
7. 胚胎毒性
根据其作用机制，Imdelltra在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在接受Imdelltra治疗期间以及最后一次给药后的2个月内使用有效的避孕措施。
【Imdelltra禁忌症】
无相关信息。
【Imdelltra药物相互作用】
无相关信息。
【Imdelltra不良反应】
Imdelltra报告的常见的不良反应包括疲劳、发热、味觉障碍、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、便秘、贫血和恶心。
【Imdelltra在特殊人群中使用】
1、 妊娠
根据其作用机制，孕妇服用Imdelltra可能会对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用Imdelltra告知药物相关风险的可用数据。已知人免疫球蛋白G（IgG）和包含IgG衍生的片段可结晶（Fc）结构域的蛋白质穿过胎盘屏障；因此，Imdelltra有可能从母体传递给发育中的胎儿。告知妇女对胎儿的潜在风险。
2、 哺乳期
没有数据表明母乳中存在tarlatamab-dlle，也没有数据表明tarlatamab-dlle对母乳喂养的婴儿或产奶量有影响。已知母乳中存在母体IgG。尚不清楚母乳喂养儿童局部胃肠道暴露和有限全身暴露对Imdelltra的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议患者在接受Imdelltra治疗期间以及最后一次给药后的2个月内不要进行母乳喂养。
3、 有生育能力的人群
孕妇使用Imdelltra可能会对胎儿造成伤害。在开始Imdelltra之前，妊娠测试验证具有生育能力的女性的妊娠状态。建议有生育能力的女性在接受Imdelltra治疗期间以及最后一次给药后的2个月内使用有效的避孕措施。
4、 儿科用药
尚未确定Imdelltra在儿科患者中的安全性和有效性。
5、 老年用药
在接受Imdelltra 10mg单药治疗的187例SCLC患者中，54%的患者年龄在65岁或以上，12%的患者年龄在75岁或以上。在老年患者（≥ 65岁）和年轻患者之间未观察到Imdelltra药代动力学或安全性的总体差异。Imdelltra的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
【Imdelltra一般描述】
Tarlatamab-dlle是一种双特异性DLL3导向的CD3 T细胞接合物，可与细胞（包括肿瘤细胞）表面表达的DLL3和T细胞表面表达的CD3结合。Tarlatamab-dlle是在中国仓鼠卵巢细胞中使用重组DNA技术生产的。它由982个氨基酸组成，分子量约为105千道尔顿。注射用Imdelltra（tarlatamab-dlle）是一种无菌、不含防腐剂的白色至微黄色冻干粉，装在单剂量小瓶中，用于复溶和进一步稀释。每1mg小瓶含有tarlatamab-dlle（1mg）、谷氨酸（0.72mg）、聚山梨醇酯80（0.04mg）、蔗糖（37.1mg）和氢氧化钠以调节pH值至4.2。用1.3mL无菌注射用水复溶后，所得浓度为0.9mg/mL Imdelltra。每10mg小瓶含有tarlatamab-dlle（10mg）、谷氨酸（3.7 mg）、聚山梨醇酯80（0.2mg）、蔗糖（194.4mg）和氢氧化钠以调节pH值至4.2。用4.4mL无菌注射用水复溶后，所得浓度为2.4mg/mL Imdelltra。IV溶液稳定剂是一种无菌、不含防腐剂、无色至微黄色的透明溶液。每瓶静脉注射液稳定剂含有一水合柠檬酸（36.75mg）、盐酸赖氨酸（1598.8mg）、聚山梨醇酯80（7mg）、调节pH值至7.0的氢氧化钠和注射用水。
【Imdelltra作用机制】
Tarlatamab-dlle是一种双特异性T细胞接合物，可与细胞（包括肿瘤细胞）表面表达的DLL3和T细胞表面表达的CD3结合。Tarlatamab-dlle导致T细胞活化、炎性细胞因子释放和DLL3表达细胞溶解。Tarlatamab-dlle在小细胞肺癌小鼠模型中具有抗肿瘤活性
【Imdelltra患者资讯资料】
建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。
1. 细胞因子释放综合征
告知患者CRS的风险，并立即联系其医疗保健提供者，了解与CRS相关的体征和症状，包括发热、低血压、疲劳、心动过速、头痛、缺氧、恶心和呕吐。建议患者在第1周期第1天和第1周期第8天，在适当的医疗保健环境中，从Imdelltra输注开始时开始对其进行22至24小时的监测。建议患者在护理人员的陪同下，在第1周期第1天和第1周期第8天开始输注Imdelltra后的48小时内，保持在适当的医疗保健场所1小时内。
2. 神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)
讨论与ICANS相关的症状和体征。如果患者出现ICANS的任何体征或症状，如脑病、意识模糊、谵妄、癫痫发作、共济失调、四肢无力或麻木、震颤和头痛，建议患者立即联系医务人员。建议出现神经毒性或ICANS症状的患者在接受Imdelltra治疗期间不要驾驶或操作重型或潜在危险的机器，不要从事危险的职业或活动。
3. 血细胞减少症
讨论与血细胞减少症相关的体征和症状，包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。告知患者他们需要进行实验室检测以监测血细胞计数。如果患者出现血细胞减少的任何体征或症状，建议患者立即联系医务人员。
4. 感染
讨论感染的迹象和症状。告知患者严重感染的风险，并在出现感染迹象或症状时立即联系医务人员。
5. 肝毒性
讨论肝毒性的症状和体征。告知患者他们需要进行实验室检查以监测肝功能。建议患者在出现肝功能异常的迹象和症状时立即联系医务人员。
6. 过敏
讨论过敏反应的迹象和症状。建议患者在出现任何严重反应的体征和症状时立即就医。
7. 胚胎毒性
告知孕妇和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在怀孕或即将怀孕时告知其医生。建议有生育能力的女性在接受Imdelltra治疗期间以及最后一次给药后的2个月内使用有效的避孕方法。
8. 哺乳期
建议女性在接受Imdelltra治疗期间以及最后一次给药后的2个月内不要进行母乳喂养。
信息来源：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761344s000lbl.pdf#page=31
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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