Beqvez是一种基于腺相关病毒(AAV)载体的基因疗法，旨在帮助B型血友病患者在一次性治疗后自行产生因子IX（FIX），无需定期输注FIX。
【生产企业】辉瑞制药公司
【规格】Beqvez为稀释后静脉输注用混悬液，标称浓度为1 × 1013 vg/mL，每瓶可抽取体积为1mL。小瓶总数将根据患者体重定制，以满足个体患者的给药要求。
【商标】Beqvez
【通用名】fidanacogene elaparvovec-dzkt
【贮藏】
• Beqvez在-100 °C至-60 °C之间冷冻运输，装在透明小瓶中。收到后，立即放入-90 °C至-60 °C的冰箱中。储存在原包装中，避免阳光直射和紫外线照射。
• 在原包装中直立储存。如果在储存和处理过程中纸箱或单个小瓶翻倒或倒置，请立即将纸箱或单个小瓶放回直立位置。
• 内纸箱中的冷冻小瓶将在室温下解冻长达1小时（最高30 °C）。小瓶可以轻轻旋转，但不能摇动或倒置。从冷冻储存中取出小瓶到开始制备剂量之间的室温总时间不应超过3小时。一旦解冻，药品不应重新冷冻，可在2 °C至8 °C的内纸箱中冷藏储存长达24小时。
• 在含0.25%人血清白蛋白（HSA）的0.9%氯化钠中稀释后，已证明在2 °C至30 °C下可保持24小时的化学和物理使用中稳定性。
【Beqvez适应症】
Beqvez是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，适用于治疗成人中重度血友病B（先天性因子IX缺乏症）：
• 目前正在使用因子IX预防性治疗，或
• 目前或历史上有危及生命的出血，或
• 反复发生严重的自发性出血事件，以及，没有通过FDA批准的检测检测到的针对腺相关病毒血清型Rh74var（AAVRh74var）衣壳的中和抗体。
根据FDA批准的Beqvez伴随诊断选择患者进行治疗。
【Beqvez推荐剂量和给药方法】
仅用于一次性单剂量静脉输注，在有血友病治疗经验的医生的监督下，在医院和其他临床中心启动和给予Beqvez。
1、 患者选择
• 使用FDA批准的伴随诊断对预先存在的AAVRh74var中和抗体进行检测。不要对AAVRh74var抗体检测阳性的患者使用Beqvez。
• 在输注前进行因子IX（FIX）抑制剂检测。请勿将Beqvez用于检测阳性（≥0.6 Bethesda单位[BU]）或有因子IX抑制剂既往史的患者。
• 在输注前进行HIV检测。如果有HIV-1或HIV-2感染的血清学证据，则不要将Beqvez用于CD 4+细胞计数<200 mm 3或病毒载量≥20拷贝/mL的患者。
• 请勿将Beqvez用于对因子IX替代产品过敏的患者。
1）肝功能检查（丙氨酸转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST]、碱性磷酸酶[ALP]、胆红素、白蛋白）。
2）活动性乙型肝炎或丙型肝炎的实验室检查。
3）弹性成像和/或超声和其他实验室评估肝纤维化。
4）目前有肝脏相关凝血功能障碍、低白蛋白血症、持续性黄疸或肝硬化、门静脉高压、脾肿大、肝性脑病、肝纤维化或活动性病毒性肝炎的患者请勿使用Beqvez。
5）如果出现放射学肝脏异常和/或持续肝酶升高，请考虑咨询肝病专家，以评估Beqvez的可用性。
2、 推荐剂量
Beqvez的推荐剂量为单次静脉输注5 × 1011个载体基因组/kg体重（vg/kg）。为了确定患者所需的剂量，需要以下计算步骤：
1) 患者剂量重量计算
基于患者的体重指数（BMI）（kg/m2）的Beqvez给药剂量
2) 患者剂量体积的计算（mL）
剂量重量（千克）除以20 =剂量（毫升）
除法因子20代表每毫升Beqvez混悬液中的载体基因组数量（1 × 1013微克/毫升）除以每千克剂量（5 × 1011微克/千克）。
剂量体积计算示例：
3、 制剂制备
使用Beqvez前的一般注意事项
• Beqvez包含转基因载体。准备或使用Beqvez时应穿戴个人防护设备（包括手套、护目镜、实验室外套和袖子）。确认患者身份与外盒上的患者特定识别号匹配。
• 通过用0.25%人血清白蛋白（HSA）稀释0.9%氯化钠，制备用于静脉输注的Beqvez。
稀释溶液的制备（含0.25% HSA的0.9%氯化钠）
• 用于制备该产品的HSA必须是市售的，并且符合所有当地和区域药典。建议使用20%或25%重量/体积的HSA。
• 计算在200mL最终输注体积中达到0.25% w/v HSA最终浓度所需的HSA体积。
• 计算患者特定治疗所需的Beqvez量。
• 计算与Beqvez和HSA联用时达到200mL最终输注体积所需的0.9%氯化钠体积。
• 将计算体积的HSA与计算体积的0.9%氯化钠混合在适当的静脉（IV）输液袋中。
• 轻轻混合稀释溶液。不要摇晃。在加入Beqvez之前，将输液袋中的稀释液在室温（15°C至30°C）下放置至少10分钟。
药瓶解冻
• 储存在原包装中，以避免阳光直射和紫外线照射。
• 将Beqvez直立存放在原包装中。如果纸箱或单个小瓶在储存和搬运过程中翻倒或倒置，请立即将纸箱或单个小瓶放回直立位置。
• 从外箱中取出内箱。在室温15°C至30°C下，将Beqvez小瓶在内箱中垂直解冻1小时。
• 可以轻轻旋转小瓶，但不要摇动或倒置。
• 使用前，确保悬浮液中不存在可见的冰晶。
• 在室温下，从冷冻储存中取出小瓶到开始制剂的总时间不应超过3小时。
• 不要重新冷冻小瓶。
输液用混悬液的制备
• 给药前，目视检查解冻产品中的颗粒物质。不要使用含有可见微粒的小瓶。小瓶中解冻的悬浮液应呈现透明至微乳白色、无色至微棕色。
• 配方不含防腐剂，仅供一次性使用。
• 使用无菌技术和无菌组件从小瓶中抽取计算体积的Beqvez。
• 将提取体积的Beqvez与稀释液（0.9%氯化钠和0.25% HSA）混合，总输注体积为200mL。
• 轻轻混合悬浮液以进行输注。不要摇晃。
• 在给患者使用前，输注用混悬液应与环境温度平衡。
4、 给药
在人员和设备可立即处理输液相关反应的环境中使用Beqvez。
输注用稀释混悬液的给药
• 在剂量制备的24小时内使用稀释的Beqvez。
• 可使用在线0.2m IV过滤器进行给药。
• 在大约60分钟内(大约3毫升/分钟)，以外周静脉输注的方式向患者输注稀释的混悬液。
• 不要静脉推注或推注给药。
• 不要将稀释的悬浮液与任何其他产品一起注入同一静脉注射管线。
• 不要使用中心线或端口。如果在给药过程中出现输注反应：可以降低或停止输注速率来控制输注反应。
1）根据需要进行治疗，以控制输液反应。
2）如果输注停止，当输注反应消除后，重新开始较慢的速率。
3）如果需要降低输注速率，或停止并重新开始输注，Beqvez应在剂量准备的24小时内输注。
• 输注完输液袋的全部内容物后，使用当地程序冲洗输液管线。
• 对于某些患者，可能不需要使用额外的小瓶(对于体重为75-80kg、95-100kg或115-120kg的患者)。根据当地生物废弃物处理指南处理任何未使用的产品或废料。
处理或使用Beqvez后的一般注意事项
Beqvez可能通过患者的排泄物和分泌物传播给接受治疗的患者以外的其他人。静脉注射的基于AAV的基因疗法的暂时载体脱落主要通过尿液和粪便发生，在一定程度上通过唾液、粘液和精液发生。为了将传染给他人的风险降至最低，指导患者在直接接触患者分泌物或排泄物时保持适当的手部卫生。在Beqvez输注后6个月内遵循这些预防措施，尤其是在怀孕或密切接触者免疫缺陷的情况下。
给药后监测
使用Beqvez后进行以下实验室检测：如表1所示进行ALT、AST检测，以监测可能提示免疫介导肝毒性的肝酶升高。肝酶升高可能导致因子IX活性降低。如表1所示进行因子IX活性测试。对于转氨酶升高和/或因子IX活性下降的患者，继续监测转氨酶和因子IX活性，直到转氨酶恢复至基线和/或因子IX活性达到稳定水平。
表1 推荐的肝功能(ALT和AST)和因子IX活性监测
• 对于以下任何情况，考虑实施表2中概述的皮质类固醇疗程：
1）筛查后和输注前ALT或AST较基线水平增加≥1.5倍，即使在正常范围内。
2）即使在正常范围内，在随后的2次血液检查中转氨酶（ALT或AST或两者都有）连续升高。
3）因子IX活性降低，在没有替代病因的情况下，这种降低可能会引发出血风险。
• 连续2次血液检测中因子IX活性下降，尤其是在输注后的前4个月内。
• 口服皮质类固醇的推荐起始剂量为每天一次60至100mg。当ALT和/或AST至少连续2次实验室抽血下降和/或水平开始正常化并且因子IX活性下降达到平台期时，开始逐渐减少泼尼松龙/泼尼松。监控和管理皮质类固醇使用引起的不良反应。如果在单用口服皮质类固醇治疗时出现持续的转氨酶升高，请根据需要咨询肝病学家，讨论联合使用口服和静脉注射皮质类固醇（甲基强的松龙）。
表2 口服皮质类固醇的推荐治疗方案
• 监控因子IX活性
1）根据表1监测因子IX活性水平，以确认足够的内源性FIX活性水平，从而支持输注前FIX预防治疗的中断。在临床研究中，在Beqvez输注前给予预防性剂量的因子IX替代，随后患者停止预防。在手术、侵入性操作、创伤或出血的情况下，如果认为Beqvez衍生的因子IX活性不足以充分止血，也可能需要外源性因子IX或其他止血产品。
2）使用不同的检测方法可能会影响检测结果；因此，如果可行的话，使用相同的检测和试剂对患者进行长期监测。
3）在Beqvez给药前后使用外源性FIX浓缩物可能会妨碍对内源性Beqvez衍生因子IX活性的评估。
• 监测患者的因子IX抑制剂（因子IX的中和抗体）。检查凝血因子IX抑制剂，尤其是在出血未得到控制或血浆凝血因子IX活性水平降低的情况下。
• 对具有肝细胞癌风险因素（例如乙型或丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、高龄）的患者定期进行肝脏超声检查（例如每年一次）和甲胎蛋白（AFP）检测。
【Beqvez的警告和注意事项】
一、 肝毒性
静脉注射肝脏定向AAV载体可能导致肝脏转氨酶升高。转氨酶升高，特别是在Beqvez给药后的前4个月观察到的转氨酶升高，被认为是由于转导的肝细胞的免疫介导的损伤而发生的，并且可能降低基于AAV载体的基因治疗的疗效。每周监测一次或两次ALT、AST和因子IX活性水平，持续至少4个月，并根据需要针对转氨酶升高和/或FIX活性降低进行皮质类固醇治疗。监控和管理皮质类固醇治疗的不良反应。服用Beqvez后的第一年，建议患者限制饮酒，因为酒精可能会影响肝脏酶的升高，并可能随着时间的推移降低因子IX的活性。
二、 输注反应
可能出现输注反应，包括超敏反应和过敏反应。超敏反应的症状可能包括但不限于低血压、发热、心悸、恶心、呕吐、寒战或头痛。在整个输注期间以及输注结束后至少3小时内，密切监测患者输注反应的临床体征和症状。如果在给药过程中出现输注反应，输注可能会减慢或停止。如果输液停止，当输液反应消除后，以较慢的速度重新开始。考虑使用抗组胺药、皮质类固醇或其他控制输注反应的措施进行治疗。
三、 恶性肿瘤
肝脏靶向AAV载体DNA整合到基因组中可能带来肝细胞癌发展的理论风险。AAV载体DNA整合到其他组织的宿主细胞DNA中也可能发生。Beqvez后5年内定期进行肝脏超声检查（例如每年一次）和甲胎蛋白检测，以监测具有肝细胞癌风险因素的患者（例如乙型或丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、高龄）。
四、 监控实验室测试
• 因子IX分析：使用基于体外活化部分凝血活酶时间（aPTT）的一阶段凝血分析（OSA）测定因子IX活性时，血浆因子IX活性结果会受到aPTT试剂类型和分析中使用的参考标准的影响。在较低的因子IX活性水平（0.025 IU/mL）下观察到OSA结果的较高实验室间和试剂间变异性。这一点非常重要，尤其是在更换检测中使用的实验室和/或试剂时。建议在可能的情况下使用同一实验室（适用于生色或一阶段检测）进行一段时间内的因子IX活性监测，特别是在皮质类固醇治疗决策期间，以最大限度地减少实验室间差异的影响。
• 因子IX抑制剂：通过适当的临床观察和实验室测试来监测Beqvez给药后因子IX抑制剂的开发情况。如果出血未得到控制或血浆因子IX活性水平降低，则进行检测因子IX抑制剂的分析。
【Beqvez禁忌症】
无相关信息。
【Beqvez药物相互作用】
尚未进行任何相互作用研究。Beqvez在接受肝毒性药物治疗或使用肝毒性物质的患者中的使用受到限制。使用肝毒性药物或物质可能会降低Beqvez的疗效，并且在给药后可能会增加严重肝脏反应的风险。在给药Beqvez之前，审查患者现有的药物，以确定是否应修改它们以防止本节中描述的预期相互作用。使用Beqvez后监测合并用药，并根据患者的肝脏状况和风险评估是否需要更换合并用药。
疫苗
在Beqvez输液之前，确保患者接种了最新疫苗。如果Beqvez输注后需要同时使用皮质类固醇，则应延迟使用活疫苗，直至患者停用皮质类固醇。
【Beqvez不良反应】
Beqvez在临床试验中总体耐受性良好，最常见不良反应（≥5%患者报告）为转氨酶升高。
【Beqvez在特殊人群中使用】
1、 妊娠
Beqvez不适合女性用药。尚无孕妇使用Beqvez的数据。没有对Beqvez进行动物生殖研究。
2、 哺乳期
没有关于母乳中是否存在Beqvez、对母乳喂养婴儿的影响以及对泌乳量的影响的信息。Beqvez不适用于女性。
3、 具有生殖潜力的女性和男性
尚未进行动物研究或临床研究来评估Beqvez对人类生育能力的潜在影响。男性载体DNA在精液中脱落，但在输注后平均1至4个月内下降至精液中检测不到的水平。男性患者应在接受Beqvez治疗后的6个月内避免捐献精子、禁欲或使用男用避孕套。
4、 儿科用药
尚未确定Beqvez在儿科患者中的安全性和有效性。
5、 老年人使用
该临床研究没有任何年龄≥65岁的患者。Beqvez在老年患者中的安全性和有效性尚未确定。
6、 肝损伤
Beqvez尚未在肝损伤患者中进行研究。
7、 肾功能损害
Beqvez尚未在肾功能损害患者中进行研究。
8、 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者
Beqvez的临床研究包括有限数量的HIV患者，这排除了确定与未感染HIV的患者相比，其疗效和安全性数据是否不同。
9、 因子IX抑制剂
Beqvez对既往使用或正在使用因子IX抑制剂的患者的安全性和有效性尚未确定。有IX因子抑制剂病史或活性IX因子抑制剂的患者不应使用Beqvez。使用Beqvez后，应通过适当的临床观察和实验室检查监测患者是否出现因子IX抑制剂。
【Beqvez一般描述】
Beqvez(fidanacogene elaparvovec-dzkt)是一种基于腺相关病毒(AAV)的基因疗法，用于静脉输注。Beqvez基于重组DNA技术，该技术由重组病毒衣壳(AAVRh74var)组成，该重组病毒衣壳衍生自天然存在的AAV血清型(Rh74)载体，该载体包含被修饰为称为FIX-R338L的高特异性因子IX活性变体的人凝血因子IX (FIX)转基因。AAVRh74var衣壳来源于Rh74 AAV，该病毒不会导致人类疾病。
每个Beqvez小瓶每毫升含有1 × 1013个载体基因组(vg )，辅料氯化钠(10.5毫克/毫升)、磷酸钠、一碱式磷酸钠、一水磷酸钠(0.3毫克/毫升)、磷酸钠、二碱式磷酸钠、七水磷酸钠(2.2毫克/毫升)和泊洛沙姆188 (0.01毫克/毫升)，可提取体积为1毫升。每1毫升Beqvez注射液含有少于5毫克的钠和磷。
Beqvez要求在给药前稀释。Beqvez包装为无菌悬浮液，不含防腐剂。
【Beqvez作用机制】
Beqvez（fidanacogene elaparvovec-dzkt）是一种基因疗法，旨在将编码高活性FIX变体（FIX-R338L，hFIX Padua）的因子IX基因的功能副本引入转导细胞。AAV RH 74 var衣壳能够转导肝细胞，即因子IX合成的天然位点。单次静脉输注Beqvez导致B型血友病患者细胞转导和循环因子IX活性增加。
【Beqvez患者资讯资料】
1. 有必要进行预输注血液检查，以寻找因子IX抑制剂并检测预先存在的AAVRh74var抗体。如果这些测试呈阳性，患者将不能接受Beqvez治疗。
2. 输注期间和之后可能会出现不良反应。
1）告知患者可能会出现输液反应，包括过敏反应。输注期间和输注后至少3小时内将对患者进行监测。
2）就输液期间和之后可能出现的输液反应症状对患者进行教育，并建议他们在出现此类反应时立即通知医生。
3. Beqvez可以提高某些肝酶水平。需要进行基线和定期血液检查以评估肝脏健康和出血风险。如果发生这种情况，可能需要皮质类固醇治疗，应鼓励患者按照处方完成疗程。
4. 保持或改善肝脏健康非常重要。潜在的肝毒性药物、草药补充剂和酒精可能会降低Beqvez的疗效，使用Beqvez后出现严重肝脏反应的风险可能会增加。
5. 如果使用Beqvez后出现出血，将对因子IX活性和因子IX抑制剂进行血液检查。
6. 可能需要逐渐减少因子IX浓缩物/止血剂的用量。建议患者是否以及如何继续或重新开始用药，以及在侵入性操作、手术、创伤或出血的情况下采取的措施。
7. 并非所有患者都对Beqvez有反应，目前无法预测谁会有反应以及治疗反应会持续多长时间。必要时，建议患者何时可能需要重新预防性使用因子IX浓缩物/止血剂。
8. 血液中的病媒分布（体内），以及输注后精液和其他排泄物和分泌物中的病媒脱落。患者不应捐献用于移植的血液、器官、组织或细胞。
9. 男性患者在接受Beqvez治疗后的6个月内避免捐献精子、禁欲或使用男用避孕套。
10. 静脉注射的基于AAV的基因疗法的暂时载体脱落主要通过尿液和粪便发生，在一定程度上通过唾液、粘液和精液发生。建议患者和/或其护理人员正确处理接触过患者身体排泄物或体液的任何材料；推荐的程序包括在废弃材料处置到常规垃圾中之前将其储存在密封袋中。就直接接触患者分泌物或排泄物时的正确手部卫生向患者和/或其护理人员提供指导。应在Beqvez输注后6个月内遵循这些预防措施。
11. 在使用皮质类固醇期间，可能有必要调整其疫苗接种计划。可行时告知患者，如果需要使用皮质类固醇，应适当调整其疫苗接种计划。
12. Beqvez是一种肝脏定向AAV疗法，理论上可能存在肝细胞癌风险。具有肝细胞癌危险因素的患者应接受为期5年的定期超声和血液检查监测。迄今为止，在Beqvez临床研究中未观察到恶性肿瘤。由于载体可以插入任何细胞的DNA中，因此也可能发生其他恶性肿瘤。他们应参加为期15年的登记，以评估血友病治疗的长期疗效和安全性。
信息来源：
https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=20452#xd_co_f=NTZhOTQwYjUtNmM5YS00YWYwLTgxM2MtMzViZTVlZTA3Yzhi~
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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