2024年3月26日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准默克(Merck)公司的Winrevair(sotatercept)注射剂，用于治疗肺动脉高压成人患者(PAH)，以提高运动能力，改善世卫组织功能分级(FC)，并降低临床恶化事件的风险。
Winrevair是FDA批准的首个用于肺动脉高压的激活素信号抑制剂疗法，是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压疗法。此前，该疗法还获得了FDA的突破性疗法和45mg和60mg剂量的孤儿药物指定。现在，欧洲药品管理局(EMA)正在审查sotatercept的上市许可申请(MAA)。
【生产企业】默克(Merck)公司
【规格】注射用：45mg或60mg冻干粉末
【商标】Winrevair
【通用名】sotatercept
【贮藏】将冷藏在2°C至8°C的小瓶储存在原纸箱中，以避免光照。不要冻结。注射用工具包应该放在冰箱里，直到准备用药。未使用的套件最多可在冰箱外放置（最高25°C）24小时。
【Winrevair适应症】
Winrevair适用于治疗成人肺动脉高压(PAH)，以提高运动能力、改善世卫组织功能分级(FC)并降低临床恶化事件的风险。
【Winrevair推荐剂量和给药方法】
1、 推荐起始剂量
根据患者体重，每3周皮下注射一次Winrevair。Winrevair的起始剂量为0.3mg/kg。在注射第一剂Winrevair前测量血红蛋白(Hgb)和血小板计数。如果血小板计数<50000/mm3（<50 x 109/L），请勿开始治疗。
起始剂量的注射量根据患者体重计算如下:
注射体积（mL）=体重(kg) x 0.3(mg/kg) / 50(mg/mL)
注射体积应精确到0.1mL。例如:(70kg x 0.3mg/kg)÷50mg/mL = 0.42mL，四舍五入至0.4mL。根据起始剂量的计算注射量选择合适的试剂盒(表1)。
2、 推荐目标剂量
验证血红蛋白和血小板计数合格后，增加至0.7mg/kg的目标剂量。除非需要调整剂量，否则以每3周0.7mg/kg的剂量继续治疗。
目标剂量的注射量根据患者体重计算如下：
注射体积（mL）=体重(kg) x 0.7(mg/kg) / 50(mg/mL)
注射体积应精确到0.1mL。例如:（70kg x 0.7mg/kg）÷ 50mg/mL = 0.98mL，四舍五入为1mL。根据目标剂量的计算注射量选择合适的试剂盒（表2）。
3、 剂量遗漏、用药过量和用药不足
如果错过了一剂Winrevair，请尽快服用。如果错过的Winrevair剂量未在预定日期的3天内给药，请调整时间表以保持3周的给药间隔。如果发生过量，应密切监测Hgb和血压的增加，并提供适当的支持性护理。Winrevair不可透析。
4、 因血红蛋白增加或血小板计数减少而调整剂量
前5次给药前检查血红蛋白和血小板计数，如果数值不稳定则检查更长时间。此后，定期监测血红蛋白和血小板计数。如果出现以下任何情况，请将治疗延迟至少3周：
Ÿ 血红蛋白较前一剂增加>2.0 g/dL，且高于ULN。
Ÿ 血红蛋白从基线增加>4.0 g/dL。
Ÿ 血红蛋白升高>2.0 g/dL，高于ULN。
Ÿ 血小板计数降至<50000/mm 3（<50 x 109 /L）。
重新开始治疗前复查血红蛋白和血小板计数。对于治疗延迟>9周的患者，以0.3mg/kg重新开始治疗，并在确认血红蛋白和血小板计数可接受后递增至0.7mg/kg。
5、 制备和给药
给药时应监测血红蛋白和血小板计数。Winrevair预期在医生的指导下使用。患者和护理人员可以在认为适当的情况下，以及在接受医生关于如何复溶、制备、测量和注射Winrevair的培训和随访后使用Winrevair。在后续访视时确认患者和/或护理人员能够正确准备和给予Winrevair，特别是如果剂量发生变化或患者需要不同规格的试剂盒时。
6、 选择合适的产品规格
如果患者的体重需要使用两个45毫克药瓶或两个60毫克药瓶的冻干产品，请使用含两个药瓶的试剂盒而不是两个单独的单瓶试剂盒。双样品瓶试剂盒内有将两个药瓶的内容物混合在一起的说明，这有助于测量正确的剂量，并且无需多次注射。
7、 复溶说明
Ÿ 从冰箱中取出注射试剂盒，等待15分钟，使预充式注射器和药物产品在制备前达到室温。将小瓶适配器连接到小瓶。
Ÿ 目视检查预充式注射器是否有任何损坏或泄漏，以及内部的无菌注射用水，以确保没有可见颗粒。
Ÿ 折断预填充注射器的帽并将注射器连接到小瓶适配器。
Ÿ 将所有无菌注射用水从连接的注射器注入含有冻干粉末的小瓶中，药物终浓度为50mg/mL。
Ÿ 轻轻旋转小瓶以复溶药物产品。不要摇晃或剧烈摇晃。
Ÿ 让小瓶静置3分钟，让气泡消失。
Ÿ 在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查胃肠外药物产品的颗粒物质和变色情况。
Ÿ 适当混合时，Winrevair应澄清至乳白色，无色至微棕黄色，无团块或粉末。
Ÿ 如果处方为2瓶规格，请重复本节中的步骤以制备第二瓶。
Ÿ 尽快使用复溶溶液，不能超过复溶后4小时。丢弃未使用的复溶溶液。
8、注射器准备
Ÿ 将注射器和小瓶倒置，根据患者体重抽取适当体积的注射液。
Ÿ 如果需要使用两个小瓶的剂量，则取出第一个小瓶的全部内容物，并将全部内容物缓慢转移到第二个小瓶中。
Ÿ 如有必要，排出多余的注射液。
Ÿ 如有必要，排出注射器中的多余空气。
9、 给药说明
Ÿ Winrevair用于皮下注射。
Ÿ 选择腹部（距离肚脐至少2英寸）、大腿上部或上臂的注射部位，用酒精擦拭。每次注射时选择一个没有疤痕、触痛或瘀伤的新部位。
Ÿ 对于患者或护理人员的给药，仅使用腹部和大腿上部。
【Winrevair的警告和注意事项】
一、 红细胞增多
Winrevair可能增加血红蛋白。严重的红细胞增多症可能增加血栓栓塞事件或高粘滞综合征的风险。在前5次给药前监测Hgb，如果数值不稳定，则监测更长时间，此后定期监测，以确定是否需要调整剂量。
二、 重度血小板减少
Winrevair可能降低血小板计数。严重的血小板减少症可能增加出血的风险。血小板减少症在同时接受前列环素输注的患者中更常见。如果血小板计数<50000/mm 3，请勿开始治疗。在前5次给药前监测血小板，如果数值不稳定，则监测更长时间，此后定期监测，以确定是否需要调整剂量。
三、 严重出血
在临床研究中，4%的使用Winrevair的患者和1%的服用安慰剂的患者报告了严重出血（例如胃肠道、颅内出血）。发生严重出血的患者更可能接受前列环素背景治疗和/或抗血栓药物，或血小板计数较低。告知患者失血的体征和症状，相应地评估和治疗出血症状。如果患者发生严重出血，请勿使用Winrevair。
四、 胚胎-胎儿毒性
根据动物生殖研究的结果，妊娠妇女使用Winrevair可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在器官形成期间使用Winrevair会导致不良发育结果，包括胚胎-胎仔死亡率增加、生长改变、4倍和0.6倍曝光时的结构变化。告知孕妇对胎儿的潜在风险，告知有生育能力的女性在Winrevair治疗期间和末次给药后至少4个月内使用有效的避孕方法。
五、 损害生育能力
根据动物研究结果，Winrevair可能损害女性和男性生育能力。告知患者对生育能力的潜在影响。
【Winrevair禁忌症】
无。
【Winrevair药物相互作用】
无相关信息。
【Winrevair不良反应】
以下临床显著不良反应在标签的其他部分描述：
Ÿ 红细胞增多症
Ÿ 重度血小板减少症
Ÿ 严重出血
Ÿ 胚胎-胎儿毒性
Ÿ 生育力受损
【Winrevair在特殊人群中使用】
1、 妊娠
根据动物生殖研究的结果，孕妇使用Winrevair可能会对胎儿造成伤害。妊娠期肺动脉高压对母亲和胎儿有风险。目前尚无孕妇使用Winrevair的数据，以告知与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在器官形成期间接受Winrevair给药导致不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡、生长改变和结构变异，告知孕妇对胎儿的潜在风险。
2、 哺乳期
尚无关于sotatercept在母乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议患者在Winrevair治疗期间和末次给药后4个月内不建议母乳喂养。
3、 避孕
孕妇使用Winrevair可能会对胎儿造成伤害。在开始Winrevair治疗前，建议有生育能力的女性进行妊娠试验。
避孕：建议有生育能力的女性患者在Winrevair治疗期间以及如果治疗停止，在末次给药后至少4个月内采取有效的避孕措施。
不孕症：根据动物研究结果，sotatercept可能损害雌性和雄性生育力。在雄性大鼠中，尽管13周后生殖器官的不良组织学变化不可逆，但功能性生育力显示可逆性。
4、 儿科用药
Winrevair在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。
5、 老年人使用
共有81例≥65岁的患者参加了PAH临床研究，其中52例（16%）接受了Winrevair治疗，在<65岁和≥65岁亚组之间未观察到Winrevair的疗效差异。除出血事件外，<65岁和≥65岁亚组之间的安全性没有差异。出血事件在老年Winrevair亚组中更常见，但任何特定出血事件的年龄亚组之间没有不平衡。Winrevair的临床研究没有纳入足够数量的75岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
【Winrevair一般描述】
Sotatercept-csrk是一种同源二聚体重组融合蛋白，由人IIA型激活素受体（ActRIIA）的胞外结构域与人IgG 1 Fc结构域连接组成。
注射用Sotatercept-csrk是一种无菌、无防腐剂、白色至类白色冻干饼或粉末，装于单剂量小瓶中，复溶后用于皮下给药。
每个45mg单剂量小瓶提供45mg sotatercept-csrk和柠檬酸一水合物（0.40mg），聚山梨酯80（0.18mg），柠檬酸钠用1mL无菌注射用水复溶后，得到的sotatercept-csrk浓度为50mg/mL，标称可递送体积为0.9mL。
每个60mg单剂量小瓶提供60mg sotatercept-csrk和柠檬酸一水合物（0.53mg），聚山梨酯80（0.24mg），柠檬酸钠（2.45mg）和蔗糖（96mg），pH 5.8。用1.3mL无菌注射用水复溶后，得到的浓度为50mg/mL的sotatercept-csrk，标称可递送体积为1.2mL。
【Winrevair作用机制】
Sotatercept-csrk，一种重组激活素受体IIA-Fc sotarcept-csrk融合蛋白（ActRIIA-Fc）是一种激活素信号传导抑制剂，其结合激活素A和其他TGF- β超家族配体。（ActRIIA/Smad 2/3介导）和抗增殖（BMPRII/Smad 1/5/8介导的）信号传导来调节血管增殖。一个sotatercept-csrk类似物减少炎症并抑制病变血管中内皮细胞和平滑肌细胞的增殖。血管壁变薄，右心室重塑部分逆转，血流动力学改善。
【Winrevair患者资讯资料】
1. 红细胞增多症：告知患者，Winrevair可能使Hgb升高至增加血栓形成事件风险的水平。告知患者将在至少前5次给药前评估Hgb水平，然后定期评估，因为可能需要调整剂量。
2. 严重血小板减少症：告知患者，Winrevair可能导致血小板计数下降，严重时可能导致出血。告知患者至少在前5次给药前评估血小板计数，然后定期评估，因为可能需要调整剂量。
3. 严重出血：告知患者严重出血的可能性，如果患者血小板计数低或正在接受前列环素背景治疗和/或抗血栓药物，则更有可能发生严重出血。建议患者告知其医生有关出血的体征和症状。
4. 胚胎-胎儿毒性：告知有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性在接受Winrevair治疗期间和末次给药后至少4个月内采取有效的避孕措施。告知女性如果怀孕或在Winrevair治疗期间怀疑怀孕，请联系医生。
5. 哺乳期：建议女性在Winrevair治疗期间和末次给药后4个月内不要哺乳。建议有生殖能力的女性和男性注意Winrevair可能损害生育能力。
6. 确保患者或护理人员能够正确地执行以下操作：·复溶药物，·根据患者的处方测量正确的药物量，·选择并准备适当的注射部位，以及皮下注射药物。
7. 剂量错误：告知患者，如果他们服用的剂量超过或少于正确剂量，请联系医生寻求进一步指导。告知他们需要监测的体征/症状，以及如果发生任何这些体征/症状该怎么办。告知他们在下一次计划剂量之前可能需要额外的检查，以确保下一次剂量可以安全施用。
8. 告知患者，如果他们错过了规定剂量的Winrevair，他们应该在3天内用药，并保持下一次剂量的原始时间表。如果在3天内没有使用，告知他们联系医生。
信息来源：
https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/winrevair/winrevair_pi.pdf
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为香港济民药业翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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