2024年2月16日，美国食品和药物管理局批准了由Iovance Biotherapeutics Inc.研发的AMTAGVI。这是一种肿瘤衍生的自体T细胞免疫疗法，由患者自身的T细胞组成。在治疗前通过外科手术切除患者的部分肿瘤组织，分离出其中的T细胞并进一步扩增，随后作为单剂量输注给同一患者。这是首款FDA批准的用于治疗实体瘤的T细胞疗法，也是继抗PD-1和靶向治疗后晚期黑色素瘤的首个治疗选择。
【生产企业】Iovance Biotherapeutics, Inc.
【规格】AMTAGVI装在1到4个输液袋（NDC 73776-001-11）中，每个输液袋含有约100毫升到125毫升肿瘤衍生T细胞在5%二甲基亚砜、0.5%白蛋白（人）和300 IU/mL IL-2（阿地白介素）中的冷冻悬浮液，每剂含7.5 x 109至72 x109 活细胞。
【商标】AMTAGVI
【通用名】lifileucel
【贮藏】储存冷冻在液氮气相中（小于或等于-150°C），临输注前解冻。
【AMTAGVI适应症】
AMTAGVI是一种肿瘤衍生的自体T细胞免疫疗法，适用于治疗先前用PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者，如果BRAF V600突变呈阳性，则使用BRAF抑制剂加/不加MEK抑制剂。
该适应症是在基于客观反应率（ORR）的加速批准下批准的 。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
【AMTAGVI剂量与用法】
仅供自体使用。仅供静脉注射使用。
输液前核实患者身份。
①剂量
在有抗癌药物使用经验的医生的监督下，在住院医院进行治疗。必须提供重症监护设施和精通心肺或重症监护医学的专家。
AMTAGVI以含有肿瘤衍生的T细胞悬浮液的单剂量输注的形式提供。剂量置于1个至4个患者专用的静脉输液袋中提供，装在单独的保护金属盒内。每剂含有7.5 x 109至72 x 109个活细胞。
②用法
AMTAGVI仅供自体使用。
患者的身份必须与AMTAGVI试剂盒和输液袋上的患者标识符相匹配。
③为患者输注AMTAGVI做准备
在开始淋巴清除方案之前，确认AMTAGVI和IL-2（阿地白介素）的可用性。
④预处理
在输注AMTAGVI之前，给药环磷酰胺60mg/kg，每天美司钠（mesna）一同静脉注射，持续2天，然后给药氟达拉滨25mg/m2，每天静脉滴注，持续5天。
在最后一剂氟达拉滨给药后24小时后尽快注射AMTAGVI，但最迟不得超过4天。
⑤术前用药
在输注AMTAGVI前约30至60分钟，给患者服用对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他一种H1抗组胺药。
避免预防性使用可能干扰AMTAGVI活性的全身皮质类固醇。
⑥AMTAGVI的接收
AMTAGVI在液氮冷冻机的气相中直接运送到处理中心。所有的处理中心都应在现场以气相形式储存液氮。
产品和患者专用标签位于产品输液袋和金属保护盒上，它们位于液氮冷冻机内。
1）收到后，将患者身份与试剂盒和输液袋上的患者标识符进行匹配。
2）确认AMTAGVI试剂盒和输液袋的数量与装运装箱单上试剂盒和输注袋的总数相匹配。
3）将AMTAGVI冷冻储存在液氮的气相中（小于或等于-150°C）。
⑦AMTAGVI的给药
AMTAGVI剂量包含在保护金属盒中的1至4个冷冻保存的患者个人专用输液袋中。如果提供了一个以上的袋子，则一次性解冻并注射一个输液袋。在上一个输液袋被完全安全地使用后，再解冻下一个袋子。
⑧AMTAGVI的制备
在准备好注射之前，不要解冻产品。协调AMTAGVI解冻和输液的时间。提前确认输注时间，并调整解冻开始时间，以便患者准备好时可以输注AMTAGVI。一旦1袋AMTAGVI解冻，就应尽快开始输液，并且必须在室温或环境温度（18°C至25°C）下在3小时内完成。
1.确认IL-2（阿地白介素）的可用性。
2.在准备AMTAGVI之前，将接受者的身份与AMTAGVI盒式标签上的患者标识符相匹配。如果AMTAGVI输液箱标签上的患者标识符与预期患者不匹配，请不要从输液箱中取出AMTAGVI输注袋。如有任何差异，请致电1-833-400-IOVA联系Iovance Biotheraputics，股份有限公司。
3.确认暗盒上的接受者身份后，从暗盒中取出AMTAGVI输液袋。检查暗盒标签上的患者标识符是否与AMTAGVI输液袋标签上的病人标识符匹配，以及接受者的身份是否与AMTAGVI输液袋上的病人标识匹配。
4.解冻前，检查每个袋子是否有任何断裂或裂缝。解冻前，检查穿刺口是否有任何损坏。如果袋子损坏或受损，请不要注入内容物，并致电1-833-400-IOVA。
5.如果解冻前或解冻过程中发生泄漏，根据当地指南将输液袋放置在第二个可密封袋（最好是无菌的）内，以保护端口免受污染。
6.使用水浴或干解冻方法在大约35°C至39°C的温度下解冻AMTAGVI，直到输液袋中没有可见的冰或冷冻内容物。从开始解冻到解冻完成的总时间不应超过10分钟。
7.立即将袋子从解冻装置中取出。将输液袋从可密封塑料袋中取出并擦干。输注前，不要清洗、旋转或将AMTAGVI重新悬浮在新介质中。
8.解冻后，尽快给药每袋AMTAGVI。如果需要，AMTAGVI可在室温（18°C至25°C）下保存不超过3小时。不要重新冷冻或冷藏解冻的产品。
9.输液前，检查解冻后的输液袋内的内容物。如果可见细胞团块，在输注前翻转袋子，轻轻混合袋子中的内容物。如果需要，轻轻按摩包以分散细胞团块。如果输液袋损坏或泄漏，或看起来受到损害，请不要对其内容物进行输液。
⑨输注AMTAGVI
10.输注前，应重新评估患者的健康状况，并在给予AMTAGVI和IL-2之前确认其可接受输注。
11.确认患者的身份与输液袋上的患者标识符相匹配。
12.不要使用AMTAGVI的白细胞消耗过滤器。
13.在输注之前，用生理盐水灌注导管。
14.开始输液。在解冻后的3小时内，尽快将每个袋子的全部内容物注入。
15.在最初的5分钟内以大约每分钟1mL的输注速率施用AMTAGVI；此后每分钟5mL至10mL。
16.所有袋子里的东西都必须输注完才能完成一次剂量。最后一个袋子输注完成后，以相同的输注速率用生理盐水冲洗管道，以确保所有产品都已送达体内。
AMTAGVI含有人体细胞。遵循适用于AMTAGVI处理和处置的通用和当地生物安全指南，以避免传染病的潜在传播。
⑩IL-2（阿地白介素）的给药
从输注AMTAGVI后3至24小时开始，每8至12小时以600000 IU/kg的剂量静脉注射IL-2（阿地白介素），最多6剂，以支持体内细胞扩增。IL-2（阿地白介素）应在有抗癌药物使用经验的医生的监督下在住院环境中给药。
【AMTAGVI剂型与浓度】
AMTAGVI是一种用于静脉输注的细胞悬浮液。
单剂量的AMTAGVI含有悬浮在冷冻保存培养基中的7.5 x 109至72 x 109个活细胞。单剂量分为1至4个患者专用输液袋（每袋100毫升至125毫升），装在单独的保护性金属盒中。
【AMTAGVI禁忌症】
暂无。
【AMTAGVI警告和注意事项】
1、治疗相关死亡率
AMTAGVI与治疗相关死亡率相关。在临床试验中，治疗相关死亡率为7.5%（N=160），其中2例在淋巴消耗期死亡，6例在30天内死亡，4例在AMTAGVI给药后38至150天死亡。与这些死亡相关的不良反应包括严重感染（败血症、肺炎和脑炎）、内脏出血（腹部出血和颅内出血）、急性肾功能衰竭、急性呼吸衰竭、心律失常、广泛腹水、肝损伤和骨髓衰竭。由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在药物的临床试验中观察到的治疗相关死亡率可能无法反映实践中观察到。
2、长期严重细胞减少症
接受AMTAGVI治疗的患者可能会在数周或更长时间内出现3级或更高级别的细胞减少。根据不良事件报告，45.5%接受AMTAGVI治疗的黑色素瘤患者出现3级或更高级别的细胞减少症或全血细胞减少症，但在输注AMTAGVI后未降至小于或等于2级或持续超过30天。长期血细胞减少症包括血小板减少症（30.1%）、淋巴细胞减少症（19.9%）、中性粒细胞减少症（17.3%）、白细胞减少病（14.7%）和全血细胞减少症。应当监测输注AMTAGVI后的血液计数。
3、内脏出血
接受AMTAGVI治疗的患者可能会出现内脏出血。在接受AMTAGVI治疗的患者中，腹腔内和颅内出血可能危及生命，并与至少两例死亡有关。如果显示内脏出血，或患者被认为不符合IL-2（阿地白介素）输注条件，则停止或停止输注AMTAGVI。接受AMTAGVI治疗后持续或反复血小板减少的患者不应使用抗凝剂，如果患者必须服用抗凝剂，则必须密切监测。
4、严重感染
患者输注AMTAGVI后发生严重、危及生命或致命的感染。26.9%的黑色素瘤患者发生了AMTAGVI治疗相关感染（任何严重程度）。13.5%的患者出现3级或以上感染，包括10.9%的未指明病原体感染患者和3.8%的特定病原体感染患者。
不要让有临床意义的全身性感染的患者使用AMTAGVI。在输注AMTAGVI前后监测患者的感染迹象和症状，并进行适当治疗。根据机构指南进行预防性抗菌药物的管理。
在输注AMTAGVI后，46.8%的黑色素瘤患者出现发热性中性粒细胞减少症。如果出现发热性中性粒细胞减少症，评估感染情况，并根据医学指示使用广谱抗生素、液体和其他支持性护理进行治疗。
5、心脏病
接受AMTAGVI治疗的患者可能会出现心脏病。9.0%（14/156）接受AMTAGVI治疗的患者发生了与AMTAGVI方案相关的3级或更高级别心脏疾病，包括心动过速、心房颤动、心律失常、急性心肌梗死、心室血栓形成、心肌病、QT延长。在接受AMTAGVI治疗的黑色素瘤患者中，心律失常导致一人死亡。
在输注AMTAGVI前后监测有心脏病体征和症状的患者。如果出现严重心脏病，或患者被认为不符合IL-2（阿地白介素）输注条件，则暂停或停止输注AMTAGVI。
6、呼吸衰竭
接受AMTAGVI治疗的患者可能会出现与死亡相关的呼吸功能恶化。在输注AMTAGVI前后监测有呼吸衰竭体征和症状的患者。如果出现严重急性呼吸衰竭，或患者被认为不符合IL-2（阿地白介素）输注条件，则暂停或停止输注AMTAGVI。
7、急性肾功能衰竭
接受AMTAGVI治疗的患者可能会出现肾功能恶化，这与死亡有关。在输注AMTAGVI前后监测有急性肾功能衰竭体征和症状的患者。如果出现严重急性肾损伤，或患者被认为不符合IL-2（阿地白介素）输注条件，则暂停或停用AMTAGVI。
8、超敏反应
输注AMTAGVI可能会发生过敏反应，包括严重超敏反应（如过敏反应）。
可能发生急性输液反应（定义为输液后1天内发生），包括发烧、发冷或发冷、心动过速、皮疹、低血压、呼吸困难、咳嗽、胸闷和喘息。这些事件通常在输注的同一天解决。应在输注期间和输注后监测患者的严重反应迹象和症状，并及时治疗。
【AMTAGVI不良反应】
最常见（发生率大于或等于20%）的非实验室不良反应按频率递减顺序为发冷、发热、疲劳、心动过速、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、水肿、皮疹、低血压、脱发、感染、缺氧和呼吸困难。
严重不良反应包括：治疗相关死亡率、长期严重细胞减少症、内脏出血、严重感染、心脏病、呼吸衰竭、急性肾功能衰竭、超敏反应。
【AMTAGVI特殊人群用药】
1、妊娠期
风险概述
没有孕妇使用AMTAGVI的可用数据。尚未对AMTAGVI进行动物生殖和发育毒性研究。因此，不建议孕妇服用AMTAGVI，应与主治医师讨论服用AMTAGVI后的妊娠情况。请致电1-833-400-IOVA报告。
在美国普通人群中，临床公认的妊娠中发生重大出生缺陷和流产的风险估计分别为2%至4%和15%至20%。
2、哺乳期
风险概述
没有关于母乳中AMTAGVI的存在、对母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁生产的影响的信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对AMTAGVI的临床需求以及AMTAGVI或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一起考虑。
3、具有生殖潜力的雌性和雄性
妊娠测试
应核实有生育潜力的妇女的妊娠状况。在开始使用AMTAGVI治疗之前，具有生殖潜力的性活跃女性应进行妊娠测试。
不孕不育
没有关于AMTAGVI对生育能力影响的数据。
4、儿科使用
AMTAGVI在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
5、老年使用
在临床研究中接受AMTAGVI治疗的156名不可切除或转移性黑色素瘤患者中，37名患者（23.7%）年龄在65岁或以上。在老年患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的差异。
【AMTAGVI一般描述】
AMTAGVI（lifileucel）是一种肿瘤衍生的自体T细胞免疫疗法，包括用于静脉输注的肿瘤衍生的T细胞的悬浮液。AMTAGVI是由从一个或多个肿瘤病变中切除的患者肿瘤组织制造的。来源于患者肿瘤的免疫细胞在细胞培养物中扩增、洗涤、配制为细胞悬浮液并冷冻保存。产品必须通过无菌测试，然后才能作为冷冻悬浮液在1至4个患者专用输液袋中单独的保护金属盒中运输。该产品在给药前解冻，然后再给药给同一患者。
AMTAGVI主要由CD4+T和CD8+T细胞系的T细胞组成。AMTAGVI还可能含有单核细胞和其他淋巴细胞，包括B细胞和NK细胞。AMTAGVI可能含有来自用于制造该产品的原始肿瘤组织的活的黑色素瘤肿瘤细胞。
该制剂含有48%的PlasmaLyte A、50%的CryoStor CS10（最终浓度为5%的二甲基亚砜（DMSO））、2%的25%人血清白蛋白（最终浓度0.5%的白蛋白）和300 IU/mL IL-2（阿地白介素）。
在1至4个输液袋中提供单剂量的AMTAGVI，每个输液袋在单独的保护盒中含有100毫升至125毫升的活细胞。
【AMTAGVI临床药理学】
1、作用机制
AMTAGVI（lifileucel）的具体作用机制尚不清楚。
2、药效学
通过测量细胞因子和趋化因子（IL-15、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12（p40）、CCL2、CXCL10、IFN-γ和TNF-α）的纵向变化来评估药效学活性，使用在基线和输注AMTAGVI后至第3个月收集的血浆样品。IL-15和CXCL10的平均水平在第1-4天淋巴耗竭和施用AMTAGVI后达到峰值，随着时间的推移而下降，并在1-3个月内恢复到基线水平。在第1-4天，淋巴细胞耗竭和输注AMTAGVI后，平均IFN-γ水平低于基线，并在第14天恢复到基线。上面列出的其他细胞因子和趋化因子没有显示出任何明显的变化。有反应和无反应患者的细胞因子和趋化因子水平没有差异。
3、药物代谢动力学
使用半定量聚合酶链式反应，然后进行下一代测序，分析输注患者中来自AMTAGVI批次的独特TCR克隆型对外周血TCR库的贡献比例。由产品中鉴定的克隆型组成的TCR克隆的比例从输注前的平均16%（n=125）增加到输注AMTAGVI后第4天的83%。TCR克隆在输注AMTAGVI后第14天（n=51）下降到51%，并且从第42天（n=120）到第12个月（n=37）保持37%至41%。AMTAGVI的持久性与疗效之间没有显著相关性。
【AMTAGVI非临床毒理学】
1、致癌、突变、生育能力受损
尚未对AMTAGVI进行致癌性或遗传毒性研究。尚未进行任何研究来评估AMTAGVI对生育能力的影响。
【AMTAGVI如何供应/储存/处理】
AMTAGVI装在1到4个输液袋（NDC 73776-001-11）中，每个输液袋含有约100毫升到125毫升肿瘤衍生T细胞在5%二甲基亚砜、0.5%白蛋白（人）和300 IU/mL IL-2（阿地白介素）中的冷冻悬浮液。每个袋子都装在一个金属保护盒（NDC 73776-001-12）内。AMTAGVI储存在液氮的气相中，并在液氮冷冻机中供应。
产品和患者专用标签位于产品输注袋和防护运输盒上，它们位于液氮冷冻托运器内。
• 收到后，将患者身份与试剂盒和输液袋上的患者标识符相匹配。
• 确认AMTAGVI暗盒和输液袋的数量与装运装箱单上暗盒和输注袋的总数相匹配。
• 储存冷冻在液氮气相中的AMTAGVI（小于或等于-150°C）。
• 输注前再解冻AMTAGVI。
【AMTAGVI患者咨询信息】
建议患者阅读美国食品药品监督管理局批准的患者标签（患者信息）。
输注前，告知患者以下风险：
1.超敏反应
与超敏反应相关的体征和症状，包括发烧、发冷或发冷、心动过速、皮疹、低血压、呼吸困难、咳嗽、胸闷和喘息。
2.长期严重细胞减少症
在淋巴细胞减少化疗和AMTAGVI后数周以上与骨髓抑制相关的体征或症状（即中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血）。
3.严重感染
与严重感染相关的体征和症状。建议患者，如果他们有持续的不受控制的感染，将不会开始AMTAGVI治疗方案。将对感染进行抗菌预防和治疗。
4.内脏出血
AMTAGVI治疗后可能出现内脏出血的体征或症状。建议患者在任何时候出现内脏出血的迹象或症状时立即就医。
5.心肺和肾损伤
AMTAGVI治疗方案后心肺或肾损伤的体征或症状。建议患者在任何时候出现心肺或肾损伤的体征或症状时立即就医。
注：以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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