据Ardelyx公司2023年11月6日宣布，美国FDA已批准XPHOZAH(tenapanor，中文译名：替纳帕诺)上市，用于降低患有慢性肾脏病(CKD)成人透析患者的血清磷水平，作为对磷酸盐结合剂应答不足或对任何剂量的磷酸盐结合剂治疗不耐受的患者的附加治疗。
XPHOZAH是第一个也是目前唯一一个磷酸盐吸收抑制剂，提供首创的作用机制，通过其主要途径阻止磷酸盐吸收。
【生产企业】Ardelyx, Inc.
【规格】XPHOZAH片剂含有相当于10、20或30mg tenapanor（分别以10.6、21.3和31.9mg盐酸tenapanor提供）三种规格。
【商标】XPHOZAH
【通用名】tenapanor
【中文通用名】替纳帕诺
【贮藏】储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。拧紧瓶盖以防潮。储存在装有干燥剂的原装瓶子中并运输分配。
【XPHOZAH适应症】
XPHOZAH用于降低成人慢性肾脏病（CKD）患者的血清磷水平，作为对磷酸盐结合剂应答不足或对任何剂量的磷酸盐结合剂治疗不耐受的患者的附加治疗。
【XPHOZAH剂量与用法】
1、推荐剂量
推荐剂量为30mg，每天两次，早晚餐前口服 。应监测患者血清磷，并根据需要调整剂量，以控制胃肠道耐受性。
2、使用说明
• 指导患者在一天的第一顿饭和最后一顿饭之前服用XPHOZAH。
• 指导患者不要在血液透析前服用XPHOZAH，而是在透析后的下一顿饭之前服用，因为患者在服用XPHOZAH后可能会腹泻。
• 如果患者漏服某次剂量，则跳过漏服的剂量，并在正常时间服用下一剂。
【XPHOZAH剂型与浓度】
【XPHOZAH禁忌症】
XPHOZAH禁忌用于6岁以下的患者，因为有腹泻和严重脱水的风险。
XPHOZAH禁忌用于已知或疑似机械性胃肠道梗阻的患者。
【XPHOZAH警告和注意事项】
1、腹泻
腹泻是接受XPHOZAH治疗的CKD透析患者最常见的不良反应。在临床试验中，多达53%的患者出现腹泻，5%的患者出现严重腹泻，不到1%的患者出现脱水和低钠血症。出现严重腹泻的患者应停止XPHOZAH治疗。
【XPHOZAH不良反应】
1、临床试验经验
由于临床试验是在广泛变化的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法与另一种药物临床试验中的不良反应发生率直接比较，也可能无法反映在实践中观察到。
以下描述的安全性数据反映了754名CKD成人在临床试验中使用XPHOZAH作为单一疗法并与磷酸盐结合剂联合进行透析的数据。在754名患者中，258名患者接触tenapanor至少26周，75名患者接触tenapanor最少一年。
最常见的不良反应
腹泻发生在43-53%的患者中，是所有试验中至少5%接受XPHOZAH治疗的CKD患者报告的唯一不良反应。据报道，XPHOZAH治疗患者的大多数腹泻事件的严重程度为轻度至中度，并随着时间的推移或剂量的减少而缓解。腹泻通常在开始治疗后不久报告，但在XPHOZAH治疗期间随时可能发生。据报道，在这些试验中，5%的XPHOZAH治疗患者出现严重腹泻。
【XPHOZAH药物相互作用】
1、OATP2B1底物
Tenapanor是肠道摄取转运蛋白OATP2B1的抑制剂。当与XPHOZAH同时服用时，作为OATP2B1底物的药物可能会被降低疗效。接受XPHOZAH治疗后应监测与疗效丧失相关的症状，并根据需要调整同时给药的剂量。
依那普利是OATP2B1的底物。当依那普利与XPHOZAH联合给药（30mg，每日两次，持续五天）时，与单独给药相比，依那普利及其活性代谢产物依那普利的峰值暴露量（Cmax）减少了约70%，总全身暴露量（AUC）减少了50-65%。然而，依那普利受到的XPHOZAH暴露量的减少可能会被透析CKD患者中观察到的固有的更高暴露量所抵消，因为其肾脏清除率降低。因此，当依那普利与XPHOZAH联合给药用于透析的CKD患者时，不需要较低的依那普利起始剂量。
2、聚苯乙烯磺酸钠
XPHOZAH和聚苯乙烯磺酸钠（SPS）分开给药至少3小时。SPS与许多常用的口服药物结合。
【XPHOZAH特殊人群用药】
1、妊娠期
风险概述
Tenapanor基本上不被系统吸收，口服给药后血浆浓度低于定量限（小于0.5ng/mL）。因此，预计母体用药不会导致胎儿接触该药物。
少数孕妇暴露于XPHOZAH的现有数据尚未确定任何与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的风险。在妊娠大鼠和兔子的tenapanor生殖研究中，大鼠在0.2倍人类最大推荐剂量下和兔子在15倍人类最大建议剂量下（基于体表面积）均未观察到胎儿不良反应。
CKD伴高磷血症的透析妇女发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计尚不清楚。所有妊娠都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2%至4%和15%至20%。
动物数据
在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，妊娠大鼠口服tenapanor，剂量水平为1、10和30mg/kg/天。妊娠大鼠对10和30mg/kg/天的tenapanor剂量不耐受，并与死亡率和体重下降有关。早期处死10mg/kg和30mg/kg剂量组的动物，不检查胎儿的宫内参数和胎儿形态。在大鼠剂量为1mg/kg/天(约为人最大推荐剂量的0.2倍)和家兔剂量高达45mg/kg/天(根据体表面积，约为人最大推荐剂量的15倍)时，均未观察到胎儿不良反应。在一项针对小鼠的产前和产后发育研究中，剂量高达200mg/kg/天（基于体表面积，约为人类最大推荐剂量的16.5倍）的tenapanor对产前和产后的发育没有影响。
2、哺乳期
风险概述
目前还没有关于tenapanor在母乳或动物奶中的存在、其对乳汁生产的影响或对母乳喂养婴儿的影响的数据。Tenapanor基本上不被系统吸收，口服给药后血浆浓度低于定量限（小于0.5ng/mL）。Tenapanor的最小全身吸收不会导致母乳喂养婴儿的临床相关暴露。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对XPHOZAH的临床需求以及XPHOZAH或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一起考虑。
3、儿科使用
风险概述
XPHOZAH禁忌用于6岁以下的患者。在非临床研究中，幼年大鼠（不到1周大的大鼠；大约相当于人类年龄不到2岁）和稍年长幼鼠（大约相当于人体年龄2岁）在口服tenapanor后死亡。
XPHOZAH在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
4、老年使用
在1010名接受透析的成年CKD患者中，282人（28%）年龄在65岁及以上，他们分别接受了两项XPHOZAH的随机、双盲、安慰剂对照随机停药临床试验（TEN-02-201和TEN-02-301）和第三项XPHOZAH与磷酸盐结合的随机、双盲、安慰剂控制试验（TEN.02-202）的随机和治疗。XPHOZAH的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，无法确定他们的反应是否与年轻患者不同。
【XPHOZAH过量使用】
没有关于患者过量服用XPHOZAH的数据。根据非临床数据，过量服用XPHOZAH可能会导致胃肠道不良反应，如腹泻。如果腹泻严重或持续腹泻，则有脱水的风险。
【XPHOZAH一般描述】
XPHOZAH（tenapanor）片剂含有盐酸tenapanor作为活性成分。盐酸tenapanor是一种口服的钠/氢交换蛋白3（NHE3）抑制剂。盐酸tenapanor的化学名称为12,15-二氧杂-2,7,9-三氮杂十七烷酰胺，17-[[3-[（4S）-6,8-二氯-1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-异喹啉基]苯基]磺酰基]氨基]-N-[2-[2-[[3-[）-6,8-二氯-1，2,3,4-二氢-2-甲基4-异喹啉基]苯基]磺酰]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]-8-氧代-，盐酸盐（1:2）。盐酸tenapanor的分子式为C50H68Cl6N8O10S2，分子量为1218道尔顿，化学结构如下：
盐酸tenapanor是一种白色至灰白色至浅棕色的吸湿性无定形固体。它几乎不溶于水。
XPHOZAH片剂含有相当于10、20或30 mg tenapanor（分别以10.6、21.3和31.9mg盐酸tenapanor提供）。片剂中的非活性成分为胶体二氧化硅、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、没食子酸丙酯、硬脂酸、酒石酸粉末和含有羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和三乙酸甘油酯以及氧化铁黄[10mg和20mg片剂]、氧化铁红[20mg和30mg片剂]的薄膜涂层和氧化铁/黑色氧化铁[30毫克片剂]。
【XPHOZAH临床药理学】
1、作用机制
Tenapanor是一种局部作用的靶向钠/氢交换蛋白3（NHE3）抑制剂，这是一种在小肠和结肠上皮顶端表面表达的反向转运蛋白。Tenapanor对NHE3的抑制导致钠吸收减少，并通过降低细胞旁途径的磷酸盐渗透性而导致磷酸盐吸收减少。
2、药效学
①心脏电生理学
在推荐剂量下，当tenapanor主要无药理活性代谢物(M1)平均最大暴露量为3倍时，对QTc没有临床相关影响。
②食物效应
与在进食或禁食条件下服用XPHOZAH相比，餐前5至10分钟服用XPHOZAH可增加24小时粪便磷排泄量。在临床试验中，XPHOZAH在第一顿饭之前和晚餐之前服用。
③肝损伤
在20名肝功能正常或中度受损的受试者（Child-Pugh B）中研究了单次100mg剂量后肝损伤对XPHOZAH药代动力学的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度肝损伤受试者的药物非活性代谢产物M1的几何平均Cmax低约27%至35%。Tenapanor在肝功能正常和中度肝损伤的受试者中表现出最低的全身生物利用度，大多数样本的血浆浓度低于定量限（小于0.5ng/mL）。
3、药物代谢动力学
①吸收
每天重复两次口服给药后，tenapanor的吸收最低。在受试者每日两次单次和重复口服30mg的tenapanor后，大多数样本的tenapanor血浆浓度低于定量限（小于0.5ng/mL）。因此，无法确定标准药代动力学参数，如曲线下面积（AUC）、最大浓度（Cmax）和半衰期（t1/2）。
②分布
在体外，tenapanor及其主要代谢产物M1的血浆蛋白结合率分别约为99%和97%。
③消除
代谢
Tenapanor主要由CYP3A4/5代谢，在血浆中检测到其主要代谢产物M1水平较低。在健康受试者中，单次服用30mg XPHOZAH后，M1的Cmax约为3ng/mL，重复服用30mg每天两次后，M1在稳定状态下的Cmax为14 ng/mL。基于交叉研究比较，接受透析的CKD患者的稳态血浆M1浓度（eGFR小于15mL/min/1.73m2）与接受类似剂量XPHOZAH的健康受试者没有显著差异。
排泄
健康受试者单次服用15 mg放射性标记的14C-XPHOZAH剂量后，约70%的放射性物质在给药后120小时（79%至240小时）从粪便中排出，主要是作为母体药物，在给药144小时内占剂量的65%。大约9%的给药剂量在尿液中回收，主要作为代谢物。M1在给药后144小时内以不变的方式从尿液中排出，占剂量的1.5%。
【XPHOZAH非临床毒理学】
1、致癌、突变、生育能力受损
①致癌作用
在一项为期6个月的Tg rasH2小鼠致癌性研究和一项为期2年的大鼠致癌性试验中评估了tenapanor的致癌潜力。雄性小鼠口服剂量高达100mg/kg/天（基于体表面积，约为人类推荐剂量的7.5倍）、雌性小鼠口服剂量为800 mg/kg/天（基于体表面积，约为人类推荐剂量的65倍）时，tenapanor不致瘤。Tenapanor在雄性和雌性大鼠中口服剂量高达5mg/kg/天（基于体表面积，约为推荐人类剂量的0.8倍）时不会致瘤。tenapanor的主要代谢产物M1在Tg rasH2小鼠中口服剂量高达165 mg/kg/天（基于体表面积，约为人类最大推荐剂量的13.3倍）时不会致瘤。
②致突变作用
Tenapanor在体外细菌反向突变（Ames）试验、体外培养的人外周血淋巴细胞染色体畸变试验或小鼠和大鼠体内微核试验中均无基因毒性。在Ames试验和使用L5178Y细胞的体外微核试验中，tenapanor的M1代谢产物没有遗传毒性。
③生育能力损伤
Tenapanor对雄性大鼠口服剂量高达10mg/kg/天（基于体表面积，约为人类推荐剂量的1.6倍）和雌性小鼠口服剂量高达50mg/kg/天（基于体表面积，约为人体推荐剂量的4倍）的生育能力或生殖功能没有影响。
【XPHOZAH患者咨询信息】
①腹泻
如果患者出现严重腹泻，请告知医生。
• 指导患者不要使用含XPHOZAH的大便软化剂或泻药。
②管理和处理说明
指导患者：
• 在一天的第一顿饭和最后一顿饭之前服用XPHOZAH。
• 应建议患者不要在血液透析前服用XPHOZAH，而是在下一顿饭前服用，因为一些患者在服用XPHOZAH后可能会腹泻。
• 如果错过了剂量，请在下顿饭前服用。不要一次性服用两剂。
• 把XPHOZAH放在干燥的地方。防潮。保留在原包装瓶内。不要从瓶子里取出干燥剂。保持瓶子紧闭。
注：以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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