2023年12月21日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了阿斯利康(AstraZeneca)与Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸(ASO)疗法WAINUA(eplontersen)用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白(TTR)介导的淀粉样变性的多发性神经病，通常称为hATTR-PN或ATTRv-PN。目前，WAINUA是唯一一个可通过自动注射器自行给药的用于治疗ATTRv PN的获批药物，并获得美国FDA授予孤儿药资格。
此次批准基于3期NEURO-TTRansform研究的积极35周中期分析，该分析表明，接受Wainua治疗的患者在血清甲状腺素运载蛋白(TTR)浓度和神经病变损伤(通过改良神经病变损伤评分+7 (mNIS+7)测量)的共同主要终点以及诺福克生活质量问卷-糖尿病神经病变(诺福克 QoL-DN)的关键次要生活质量终点方面表现出一致和持续的益处。《美国医学会杂志》(JAMA) 上发表了3期NEURO-TTRansform研究的积极结果，进一步证明了Wainua在35、66和85周的ATTRv-PN范围内的益处。
【生产企业】AstraZeneca & Ionis Pharmaceuticals
【规格】注射剂，皮下注射，单剂量自动注射器中含有45mg/0.8mL Eplontersen
【商标】WAINUA
【通用名】Eplontersen
【贮藏】WAINUA在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏，保存在避光的原始纸盒中。不要冻结。不要暴露在高温下。
【WAINUA适应症】
WAINUA适用于治疗成人遗传性经甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病 。
【WAINUA剂量与用法】
1、推荐剂量
WAINUA的推荐剂量为45mg，每月皮下注射一次。
错过剂量
错过剂量后尽快补用WAINUA。自最近一次给药之日起每月恢复给药。
2、给药信息
在开始给药之前，对患者和/或护理人员进行WAINUA的正确准备和管理培训。
注射前30分钟，将单剂量自动注射器从冰箱中取出，并恢复至室温。不要使用其他加热方法。
给药前目视检查WAINUA是否有颗粒物和变色。溶液应呈无色至黄色。如果在给药前观察到浑浊、颗粒物或变色，请勿使用。
在腹部或大腿上部皮下注射WAINUA。如果由医生或护理人员进行注射，上臂后部也可以用作注射部位。
【WAINUA剂型与浓度】
注射剂：在单剂量自动注射器中含有45mg/0.8mL Eplontersen，呈透明、无色至黄色的溶液。
【WAINUA禁忌症】
无。
【WAINUA警告和注意事项】
1.可能导致血清维生素A水平降低且建议补充
2.WAINUA治疗可能导致血清维生素A水平下降。
3.建议使用WAINUA的患者补充每日推荐的维生素A摄入量。在WAINUA治疗期间，不应为了达到正常的血清维生素A水平而给予高于每日推荐维生素A摄入量的剂量，因为血清维生素A含量不能反映体内的总维生素A量。如果患者出现维生素A缺乏的眼部症状（如夜盲症、干眼症），应转诊至眼科医生。
【WAINUA不良反应】
以下具有临床意义的不良反应在标签的其他部分进行了更详细的讨论：
1.血清维生素A水平降低和建议补充[参见警告和注意事项]。
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，WAINUA临床试验中观察到的不良反应率无法与其他药物在临床试验中的不良反应发生率直接比较，也可能无法反映实际应用时发生的状况。
在研究1[见临床研究]中，共有144名由遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性（hATTR淀粉样变性）引起的多发性神经病患者被随机分配到WAINUA，并接受至少一剂WAINUA。其中，141名患者至少接受了6个月的治疗，107名患者接受了12个月以上的治疗。平均治疗时间为15个月（范围：1.9至19.4个月）。基线时的中位患者年龄为52岁，69%的患者为男性。接受WAINUA治疗的患者中，78%为白人，15%为亚洲人，4%为黑人，2%为其他种族，＜1%为多种族。59%的患者在转甲状腺素基因中具有Val30Met变体；其余患者有其他19种变体中的一种。基线时，80%的患者处于疾病的1期，20%处于2期，从多发性神经病诊断起的平均持续时间为47个月。多发性神经病症状发作的平均持续时间为68个月。
*维生素A减少包括维生素A缺乏和维生素A减少。
注射部位反应包括红斑、疼痛和瘙痒症。
WAINUA治疗的患者中发生了3例严重的房室传导阻滞不良反应（2%），其中1例为完全性房室传导阻滞。
实验室测试
维生素A减少
在研究1中，患者被要求服用建议的每日维生素A量。所有接受WAINUA治疗的患者在基线时的维生素A水平均正常，95%的患者在研究期间出现维生素A水平低的情况。在某些情况下，维生素A水平下降被报告为不良反应。
【WAINUA特殊人群用药】
1、妊娠期
风险概述
没有关于孕妇使用WAINUA来告知不良发育结果的药物相关风险的可用数据。WAINUA治疗会导致血清维生素A水平下降，建议使用WAINUA的患者补充维生素A。维生素A对胚胎-胎儿的正常发育至关重要；然而，维生素A水平过高会对发育产生不良影响。在服用WAINUA导致母体血清TTR降低的情况下，补充维生素A对胎儿的影响尚不清楚。
当在交配前给小鼠服用Eplontersen或小鼠特异性替代品并在整个器官发生期内持续使用时，未观察到不良发育影响。
在美国普通人群中，临床公认的妊娠中发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2-4%和15-20%。指定人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。
数据
动物数据
在交配前和交配期间，每周向雄性和雌性小鼠皮下注射Eplontersen（0、5、25或75mg/kg）或小鼠特异性替代品（25mg/kg），在整个器官发生期内，雌性小鼠每隔一天继续注射一次Eplontersen，对胚胎-胎儿发育没有不良影响。
2、哺乳期
风险概述
目前还没有关于母乳中Eplontersen的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对WAINUA的临床需求以及WAINUA或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何可能的不利影响综合考虑。
3、儿科使用
对儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
4、老年人使用
≥65岁的患者无需调整剂量。在研究1中，44名（31%）患者年龄在65至74岁之间，8名（5.6%）患者年龄≥75岁。在这些患者和年轻成年患者之间，没有观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人的更大敏感性。
5、肾损伤
轻度至中度肾功能损害（估计肾小球滤过率[eGFR]≥30至＜90mL/min/1.73 m2）的患者无需进行剂量调整。
尚未对严重肾功能损害或终末期肾病患者的WAINUA用药进行研究。
6、肝损伤
轻度肝损伤（总胆红素≤1 x ULN且AST＞1 x ULN，或总胆红素＞1.0至1.5 x ULN及任何AST）患者无需调整剂量。
尚未对中度或重度肝损伤患者的WAINUA用药进行研究。
【WAINUA一般描述】
Eplontersen是一种反甲状腺素导向的反义寡核苷酸（ASO），与含有三个N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）残基的配体共价连接，使ASO能够输送到肝细胞。
WAINUA含有Eplontersen钠作为有效成分。Eplontersen为白色至黄色固体，可自由溶于水和磷酸盐缓冲液。Eplontersen钠的分子式为C296 H417 N77 O156 P20 S13 Na20，分子量为9046.1道尔顿。
Eplontersen钠的结构如下所示：
WAINUA是一种无菌、不含防腐剂的皮下注射水溶液。每个单剂量自动注射器在0.8mL溶液中含有45mg Eplontersen（相当于47mg Eplontersen钠）。该溶液还含有无水磷酸二氢钠（用于调节pH）；磷酸二氢钠二水合物（用于调节pH）；氯化钠（调节渗透压）；注射用水；并且可以包括用于在6.9-7.9之间调节pH的盐酸和/或氢氧化钠。每剂WAINUA注射液含有5毫克钠和5毫克磷。
【WAINUA临床药理学】
1、作用机制
Eplontersen是一种反义寡核苷酸-GalNAc缀合物，通过与TTR mRNA结合导致突变型和野生型TTR mRNA降解，从而减少血清TTR蛋白和组织中TTR蛋白的沉积。
2、药效学
在研究1中，hATTR淀粉样变性患者每4周服用一次推荐的WAINUA剂量后，在第一次评估时观察到血清TTR水平下降，第35周的（最小二乘）平均血清TTR比基线下降81%。在包括Val30Met变体状态、体重、性别、年龄或种族在内的亚组中观察到类似的TTR降低。
到第37周，Eplontersen还将平均稳态血清维生素A降低了71%。
3、心脏电生理学
在WAINUA最大推荐剂量的2.7倍剂量下，未观察到临床显著的QTc间期延长。
4、药物代谢动力学
给健康受试者皮下注射单剂量和多剂量（每4周一次），hATTR淀粉样变性患者皮下注射多剂量（每4周一次）后，评估WAINUA的药代动力学（PK）特性。
在健康志愿者中，单次皮下给药45至120 mg（即推荐剂量的1至2.7倍）后，Eplontersen Cmax和AUC的增加略大于剂量增加比例。
hATTR淀粉样变性患者每月给药45 mg后，稳态最大浓度（Cmax）和曲线下面积（AUCτ）的总体估计值（平均值±SD）分别为283±152 ng/mL和2190±689 ng/mL。在重复给药（每4周一次）中，未观察到Eplontersen Cmax和AUC的积累。
吸收
根据人群评估，皮下给药后，Eplontersen被吸收并达到最大血浆浓度的时间约为2小时。
分布
Eplontersen预计在皮下给药后主要分布在肝脏和肾脏皮层。Eplontersen在体外与人血浆蛋白（＞98%）结合。表观中心分布体积的总体估计为12L，表观外围分布体积为11100L。
消除
最终消除半衰期约为3周。
代谢
Eplontersen在肝脏内通过核酸内切酶和核酸外切酶代谢为不同大小的短寡核苷酸片段。
排泄
在24小时内，尿液中消除的未改变ASO的平均比例小于给药剂量的1%。
特定人群
群体药代动力学和药效学分析显示，Eplontersen的药代动力学或药效学在年龄、体重、性别、种族、Val30Met变异状态、轻度和中度肾损伤（eGFR≥30至＜90 mL/min）或轻度肝损伤（总胆红素≤1 x ULN且AST＞1 x ULN，或总胆红素＞1.0至1.5 x ULN及任何AST）等方面没有表现出临床意义的差异。Eplontersen尚未在严重肾损伤、终末期肾病患者、中度至重度肝损伤患者或既往肝移植患者中进行研究。
【WAINUA药物相互作用研究】
目前尚未对Eplontersen进行临床药物相互作用研究。体外研究表明，Eplontersen不是转运蛋白的底物或抑制剂，不与高度血浆蛋白结合的药物相互作用，也不是细胞色素P450（CYP）酶的抑制剂或诱导剂。寡核苷酸治疗剂，包括Eplontersen，通常不是CYP酶的底物。因此，预计Eplontersen不会引起或受到通过药物转运蛋白、血浆蛋白结合或CYP酶介导的药物-药物相互作用的影响。
免疫原性
观察到的抗药物抗体(ADAs)的发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。测定方法的差异排除了对以下研究中ADAs发生率与其他研究(包括Eplontersen的研究)中抗药物抗体发生率进行有意义的比较。
在研究1中，治疗持续时间长达85周（平均治疗持续时间445天（63.2周），范围：57至582天），144名患者中有53名（37%）在WAINUA治疗期间出现了治疗突发ADAs。ADAs的存在不会影响Eplontersen的血浆Cmax或AUC，但会增加Ctrough。尽管没有发现抗药物抗体的发展会影响WAINUA在这些患者中的药代动力学、药效学、安全性或疗效，但现有数据太有限，无法得出明确结论。
【WAINUA非临床毒理学】
致癌、突变、生育能力受损
1.致癌作用
尚未对Eplontersen进行致癌性研究。
2.突变作用
Eplontersen在体外（细菌反向突变、中国仓鼠肺细胞染色体畸变）和体内（小鼠骨髓微核）检测中均为阴性。
3.生育能力受损
在交配前和交配期间，每周对雄性和雌性小鼠皮下注射Eplontersen（0、5、25或75mg/kg）或小鼠特异性替代品（25mg/kg），并在整个器官发生期对雌性小鼠持续皮下注射，不会对生育能力产生不利影响。
【如何供应、储存及处理WAINUA】
1、如何供应
WAINUA注射液是一种无菌、无防腐剂、透明、无色至黄色的溶液，以单剂量自动注射器提供。WAINUA的每个自动注射器均填充了可递送0.8mL含有45 mg Eplontersen的溶液。
WAINUA装在纸盒中，每个纸盒装有一个45mg的单剂量自动注射器。NDC为：0310-9400-01。
2、储存与处理
在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏，保存在避光的原始纸盒中。
如果有需要，WAINUA可以在原始纸盒中在室温（最高30°C[86°F]）下保存长达6周。如果在室温下储存的6周内未使用，则丢弃WAINUA。不要冻结。不要暴露在高温下。
【WAINUA患者咨询信息】
建议患者阅读美国食品药品监督管理局批准的患者标签（患者信息和使用说明）。
1.推荐的维生素A补充剂
告知患者WAINUA治疗会导致血清中维生素A水平下降。请指导患者服用建议的每日维生素A。如果患者出现维生素A缺乏的眼部症状（如夜盲症、干眼症），建议患者联系医生并就诊，请将其转诊至眼科。
2.怀孕
告知患者，如果在服用WAINUA时怀孕或计划怀孕，应通知其医生。告知患者对胎儿的潜在风险，包括WAINUA治疗会导致血清维生素A水平下降。
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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