CASGEVY是一种突破性的镰状细胞病治疗方法，这种名为CASGEVY的新药由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics制造，其为一种基因疗法，作为一次性静脉输注给药。CASGEVY使用患者自己的造血干细胞，这些造血干细胞被收集起来，并使用CRISPR / Cas9技术进行编辑，因此不需要捐赠者。CASGEVY的授权是CRISPR基因编辑技术的科学胜利，该技术可以有效和精确地修复DNA突变，开创了遗传性疾病基因药物的新时代。
【生产企业】Vertex Pharma公司
【规格】CASGEVY是一种静脉输注用细的胞悬液，以4至13 × 106细胞/mL 分散液的形式输注。每个患者特异性的CASGEVY小瓶含有一定量的修饰的自体CD34＋细胞。该药品包装在一个或多个小瓶中，小瓶中含有悬浮在冷冻保存溶液中的4至13 × 106/mL的CD34＋富集细胞群的分散体。每瓶含有1.5至20毫升的Casgevy。
【商标】CASGEVY
【通用名】exagamglogene autotemcel
【贮藏】在液氮中储存
【CASGEVY适应症及用法】
CASGEVY用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病(SCD)伴复发性血管闭塞危象(VOCs)患者，以及无法获得人类白细胞抗原(HLA)匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血(TDT)患者 。
【CASGEVY给药剂量】
仅供自身使用。单次静脉注射使用。
1、剂量
CASGEVY的最小推荐剂量为3 × 106 CD34+细胞/kg。
CASGEVY是装在一个或多个小瓶中单剂量输注的CD34+细胞悬浮液。
2、CASGEVY输注前的准备
确认造血干细胞(HSC)移植适合患者，然后开始动员、采血和清髓调理。
在收集细胞用于制造之前，对患者进行HIV-1、HIV-2、HBV、HCV和任何其他感染因子的筛查。CASGEVY不能用于HIV-1、HIV-2、HBV或HCV患者。
在输血前，建议患者输血时保持血红蛋白S (HbS)水平<总血红蛋白(Hb)的30%，同时保持总血红蛋白浓度≤11g/dL。
在计划开始收集细胞前8周停止镰状细胞病的疾病修饰治疗(例如，羟基脲、crizanlizumab、voxelotor)。
2.1细胞采集
患者需要进行CD34+星状细胞激活，然后进行单采，以分离制造CASGEVY所需的CD34+细胞。Plerixafor用于激活。镰状细胞病患者不应使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行激活。
最大限度地收集CD34+细胞，在每次激活和分离周期中获得尽可能多的CD34+细胞用于产品制造。如果临床耐受，每个周期进行连续两天的细胞收集用于产品制造。建议产品生产的总收集目标至少为20 × 106 CD34+/kg。即使没有达到总收集目标，也应将收集的细胞送去生产。
此外，至少需要收集2 × 106CD34+/kg作为备用的未修饰细胞。如果需要，第三天的细胞收集可以用来获得备用细胞。如果在初始产品制造后CASGEVY的最小剂量(3 × 106 CD34+/kg)未达到，患者将需要进行额外的细胞激活和分离周期。每次细胞激活和采血周期必须至少相隔14天。
必须从患者身上收集多于2 × 106CD34+/kg未修饰的备用细胞，并在清髓调节和输注CASGEVY之前进行冷冻保存。在下列任何一种情况下，可能需要用到未经修饰的备用细胞进行抢救治疗:(1)在清髓调节开始后和输注CASGEVY之前CASGEVY受损;(2)中性粒细胞移植失败;(3) CASGEVY输注后移植物丢失。
2.2骨髓条件
• 建议患者在开始清髓调节治疗前至少8周输血，目标是维持血红蛋白S (HbS)水平<总Hb的30%，同时保持总Hb浓度≤11g/dL。在开始红细胞交换或简单输血时，停止镰状细胞病的疾病修饰治疗(例如，羟基脲、crizanlizumab、voxelotor)。
• 至少在清髓调节前7天停止铁螯合治疗。
• 在治疗中心收到并储存了包含CASGEVY总剂量的全套小瓶，并确认未修饰的备用细胞的可用性之前，不要开始骨髓调节。确认CASGEVY的总剂量，请参阅产品发货时提供的批号信息表。
• 在用CASGEVY1治疗前给予充分的清髓调节。治疗前请参考清髓调理剂的处方信息。临床试验中使用的调理方案，考虑使用抗癫痫预防药物。在启动布硫凡调节之前，使用苯妥英以外的药剂。
• 在开始布苏凡调理之前，考虑预防肝静脉闭塞病(VOD)/肝窦阻塞综合征。CASGEVY必须在最后一次给药后48小时至7天内给药。
【CASGEVY的接收和储存】
• CASGEVY被运送到处理中心，冷冻在液氮中运输。
• 确认产品标签和批号信息表上的患者标识符。
• 如果收到后发现产品或包装有任何问题，请致电+1-877-634-8789与Vertex联系。
• 在≤-135°C(≤-211°F)下，将CASGEVY在氮气保护下中转移到液氮中储存。
【CASGEVY的管理前准备】
CASGEVY含有人体细胞。为避免潜在的传染病传播，请遵循通用预防措施(戴手套、防护服和护眼)和适用于处理和处置此类产品的当地生物安全准则。所有与CASGEVY接触过的材料(固体和液体废物)都应按照当地生物安全准则作为潜在传染性废物进行处理和处置。
协调CASGEVY解冻、输注时间。提前确认输注时间，调整解冻起始时间，以便在患者和医护人员准备好时，CASGEVY可用于输注。解冻并每次注入一小瓶。
用药前:在给予CASGEVY之前，给予退烧药(如对乙酰氨基酚)和抗组胺药(如盐酸苯海拉明)。
解冻前，确认CASGEVY已印在药瓶标签上，且患者身份与CASGEVY药瓶上的唯一患者信息相匹配。如果任何小瓶上的患者特异性标签信息与预期患者不匹配，请勿输注CASGEVY，请致电+1-877-634-8789联系Vertex。
一个剂量的CASGEVY可以包含在一个或多个冷冻保存的患者特异性小瓶中。确保存在正确数量的小瓶。使用随附的批号信息表确认要给药的小瓶总数，并确认在制备用于输注的CASGEVY之前，每个小瓶都在有效期内。
在解冻前检查瓶子是否有破裂或裂缝。如果药瓶损坏，不要输液。请致电+1-877-634-8789。
当剂量由多个小瓶组成时，解冻并一次给药一个小瓶。在解冻和给药时，剩余的小瓶必须保持在≤-135°C(≤-211°F)的低温储存中。
组装解冻所需的用品，并从小瓶中取出产品。除了水浴用品，这些用品都是一次性的。每个小瓶都准备了足够的配套设施：
• 水浴
• 酒精棉签
• 小瓶适配器(允许无针提取)
• 18微米不锈钢过滤器
• 30ml luer-lock注射器
• 0.9%氯化钠(生理盐水，每瓶需5 ~ 10ml)
• 10mL luer-lock注射器用于生理盐水冲洗
解冻CASGEVY瓶
• 使用水浴在37°C(98°F)下解冻每个CASGEVY瓶。握住瓶颈解冻每个小瓶，顺时针和逆时针轻轻搅动。
• 每瓶解冻可能需要10到15分钟。当瓶中不再可见冰晶时，解冻就完成了。在解冻过程中，确保水浴温度不超过40°C(104°F)。
• 在解冻期间，不要把箱子留在无人看管的地方。
• 解冻后立即将小瓶从水浴中取出。
• 解冻后的产品应呈现为细胞悬浮液，其中可能含有蛋白质颗粒或细胞聚集体。
• 解冻后检查小瓶是否有破裂或裂缝。
• 注射前不要在新培养基中冲洗、旋转和/或重悬CASGEVY。
• 切勿取样、改变、照射或重新冷冻CASGEVY。
• 解冻后20分钟内灌注。
CASGEVY使用
CASGEVY仅供患者自身使用。输注前，确认患者的身份与CASGEVY小瓶上的唯一患者标识相匹配。如果患者特定标签上的信息与预期患者不匹配，请勿输注CASGEVY。
一个患者的剂量可以由多个小瓶组成。所有小瓶必须进行管理。使用批次信息表确认要管理的小瓶总数。所提供的每个小瓶的全部体积都应输注。如果提供了多个小瓶，在继续解冻和注入下一个小瓶之前，将上一个小瓶完全使用完全。
【1.连接小瓶适配器和过滤器】
a.取下瓶盖的可翻转标签;用酒精棉签清洁隔膜。
b.取下小瓶接头钉上的盖子。
c.用双手的拇指和食指将接头推入小瓶隔膜，施加相同的压力，直到发出一声爆裂。
d.向上拉适配器，直到感觉锁住为止。
e.将过滤器连接到小瓶适配器上。
【2.从药瓶中取出药液】
a.将一个空的30ml注射器连接到过滤器上。
b.取出整个小瓶产品体积。
c.将装有产品的注射器从过滤器中取出并放置。
d.向空的10ml注射器中注入5 - 10ml生理盐水。
e.将含盐注射器连接到过滤器上。
f.将生理盐水注入CASGEVY小瓶中，并将空注射器从过滤器上取下。丢弃空的注射器。
g.将装有产品的注射器连接到过滤器上。
h.将小瓶的内容物倒入注射器中，然后将注射器从过滤器上取下。
i.从批号信息表中剥离产品/患者标识符标签，并粘贴到填充产品的注射器上。
【3.通过中心静脉导管给予CASGEVY】
a.在输注每个小瓶之前，在床边对患者的身份进行两人确认和验证。
b.在产品解冻后20分钟内给予CASGEVY静脉注射(静脉推注)。当输注CASGEVY时，不要使用在线血液过滤器或输液泵。CASGEVY在1小时内给药的总容积不得超过2.6mL/kg。
c.每瓶CASGEVY给药后，用0.9%氯化钠溶液冲洗一次管路，以足够的体积冲洗导管和IV导管。
对剩下的每个小瓶重复步骤1-3。如果需要一个以上的小瓶来达到患者特定的剂量，在开始解冻和注入下一个小瓶之前，将每个小瓶中的药物使用完全。
【CASGEVY给药后】
遵循CASGEVY输注后HSC移植患者管理的标准程序。
• 在CASGEVY输注后的前3个月内照射任何所需的血液制品。
• 使用CASGEVY治疗的患者在未来任何时候都不应捐献血液、器官、组织或细胞。
• CASGEVY输注后重新启动铁螯合可能是必要的。CASGEVY输注后至少3个月避免使用非骨髓抑制性铁螯合剂，至少6个月避免使用骨髓抑制性铁螯合剂。适当时，可采用放血代替铁螯合治疗。
3 CASGEVY剂型及剂量
CASGEVY是一种静脉输注用细胞悬液。
单剂量CASGEVY由一个或多个小瓶组成。每个小瓶含有4至13 × 106 CD34+/mL，悬浮在1.5至20 mL的低温保存培养基中。CASGEVY的最小推荐剂量为每公斤体重3 × 106个CD34+细胞。
实际强度和剂量见批号信息表。批信息表包含在用于运输CASGEVY的液氮的盖子内。
【CASGEVY禁忌症】
无。
【CASGEVY警告和注意事项】
1、潜在的中性粒细胞植入失败
中性粒细胞移植失败是HSC移植的潜在风险，定义为CASGEVY输注后不能实现中性粒细胞移植，需要使用未修饰的挽救性CD34+细胞。在临床试验中，所有接受治疗的患者都实现了中性粒细胞的移植，没有患者接受到CD34+细胞的抢救。
监测绝对中性粒细胞计数(ANC)，并根据标准指南和医学判断处理感染。在中性粒细胞移植失败的情况下，患者应输注挽救性CD34+细胞。
2、血小板植入时间延长
与同种异体HSC移植相比，CASGEVY治疗的中位血小板植入时间更长。在血小板植入完成之前，出血的风险会增加。在临床试验中，没有观察到严重出血的发生率与血小板植入时间之间的关联。
根据标准指南和医学判断监测患者出血情况。进行频繁的血小板计数，直到血小板植入和血小板恢复。当出现提示出血的临床症状时，进行血细胞计数测定和其他适当的检查。
3、超敏反应
超低温保存溶液中的二甲亚砜(DMSO)或葡聚糖40可能引起超敏反应，包括过敏反应。监测患者输注期间和输注后的过敏反应。
4、脱靶基因组编辑风险
尽管在健康供体和患者评估的编辑过的CD34+细胞中未观察到脱靶基因组编辑，但由于遗传变异，不能排除在个体CD34+细胞中发生意外脱靶编辑的风险。潜在脱靶编辑的临床意义尚不清楚。
【CASGEVY不良反应】
最常见的3级或4级非实验室不良反应(发生率≥25%)是粘膜炎、发热性中性粒细胞减少和食欲下降。
最常见的3级或4级实验室异常(发生率≥50%)是中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、贫血和淋巴细胞减少。
以下严重不良反应在说明书的其他部分有更详细的讨论：
• 潜在的中性粒细胞植入失败[见警告和注意事项]
• 血小板植入时间延长[见注意事项]
• 过敏反应[见警告和注意事项]
临床试验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
CASGEVY在SCD患者中的安全性通过一项开放标签、单组试验(试验1)和一项长期随访试验(试验2)进行评估，其中44名青少年和成人SCD患者在接受布苏凡清髓治疗后接受CASGEVY治疗。不良事件概况与预期的布苏凡清髓调节和HSC移植一致。
给予CASGEVY后，44例SCD患者的中位(最小、最大)随访时间为19.3(0.8,48.1)个月。
45%的SCD患者在清髓调节和CASGEVY输注后出现严重不良反应。最常见的严重不良反应(≥2例)为胆石症、肺炎、腹痛、便秘、发热、上腹痛、非心源性胸痛、口咽痛、疼痛、败血症。1例(2%)患者死于COVID-19感染和随后的呼吸衰竭，这一事件与CASGEVY无关。
血小板移植
SCD患者的血小板植入定义为在CASGEVY输注后3天连续3次测量血小板计数≥50 × 109 /L，且7天内未输注血小板。在试验1中，血小板植入的中位(最小、最大)时间为35(23,126)天(n=43)。在出血事件和血小板植入时间之间没有观察到关联。
中性粒细胞移植
中性粒细胞移植定义为CASGEVY输注后3天连续3次测量ANC≥500 cells/µL，不使用未修饰的挽救CD34+细胞。在试验1中，中性粒细胞移植的中位(最小、最大)时间为27(15,40)天(n=44)。感染与中性粒细胞植入时间没有关系。在任何患者中均未使用CD34+细胞。
【CASGEVY的药物相互作用】
尚未进行正式的药物相互作用研究。CASGEVY预计不会与肝细胞色素P-450酶家族或药物转运体相互作用。
1、使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)不能用于镰状细胞患者的CD34+ HSC疾病。
2、羟基脲的使用
在每个激活周期和调理开始前至少8周停止使用羟基脲。目前还没有CASGEVY输注后使用羟基脲的研究。
3、使用Voxelotor和Crizanlizumab
在开始细胞激活和调节前至少8周停止使用voxelotor和crizanlizumab，因为它们与激活和清髓调节剂的相互作用的潜力尚不清楚。
4、铁螯合剂的使用
由于与调理剂的潜在相互作用，在开始清髓调节前至少7天停止使用铁螯合剂。一些铁螯合剂具有骨髓抑制作用。如果需要铁螯合，CASGEVY输注后至少3个月避免使用非骨髓抑制性铁螯合剂，至少6个月避免使用骨髓抑制性铁螯合剂。在适当的情况下，可以使用静脉切开术代替铁螯合。
5、灭活疫苗
目前还没有研究过CASGEVY治疗期间或之后用灭活病毒疫苗免疫的安全性。
【CASGEVY在特定人群中的使用】
考虑细胞激活和清髓调理剂对有生殖潜力的患者和孕妇或哺乳期患者的风险。
1、怀孕
【风险概述】
目前尚无在孕妇中使用该药物的临床资料。目前还没有进行过动物生殖和发育毒性研究，以评估给孕妇服用该药物是否会对胎儿造成伤害。CASGEVY不能在怀孕期间使用，因为清髓调节相关的风险。CASGEVY输注后妊娠应与治疗医师讨论。
在美国一般人群中，在临床确诊的妊娠中，出现严重出生缺陷和自然流产的风险估计分别为2% ~ 4%和15 ~ 20%。
2、哺乳
【风险概述】
目前还没有关于人类或动物乳汁中存在的基因编辑细胞对母乳喂养的儿童的影响或对乳汁产量的影响的数据。由于与清髓调节相关的潜在风险，在调节期间应停止母乳喂养。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对CASGEVY的临床需要以及CASGEVY或潜在母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。CASGEVY输注后母乳喂养应与治疗医师讨论。
3、生殖潜能的女性和男性
1）验孕
血清妊娠试验阴性必须在每个活动周期开始前确认，并在清髓调节前再次确认。
2）避孕
没有足够的披露数据来提供CASGEVY治疗后避孕持续时间的准确建议。有生育能力的妇女和有生育能力的男子必须从开始激活细胞到服用CASGEVY后至少6个月期间使用有效的避孕方法。
3）不孕不育
目前还没有关于基因编辑基因对人类生育能力影响的数据。对男性和女性生育能力的影响尚未在动物研究中进行评估。在采用清髓性预处理的患者中观察到不孕症，因此，如果合适，在治疗前建议患者保留生育力。
4、儿童用药
CASGEVY在12岁及以上儿童SCD患者中的安全性和有效性已得到证实。临床Ⅰ期试验中12例12岁至18岁以下患者的数据支持CASGEVY的使用。在12岁及以上的儿童患者和成人患者中，疗效和安全性基本一致。12岁及以上儿童患者血小板植入的中位(最小、最大)时间为45(23,81)天，成人患者为32(23,126)天。12岁及以上儿童患者中性粒细胞移植的中位时间(最小、最大)为28(24,40)天，成人患者为26(15,38)天。
CASGEVY在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
5、老年人使用
CASGEVY尚未在> 65岁的患者中进行研究。对于接受CASGEVY治疗的患者，必须能够接受HSC移植。
6、肾脏损害患者
CASGEVY尚未在肾小球滤过率< 60ml /min/1.73 m2的肾功能损害患者中进行研究。应评估患者的肾脏损害，以确保HSC移植是合适的。
7、肝损害患者
CASGEVY尚未在肝功能损害患者中进行研究。应评估患者的肝功能损害，以确保HSC移植是合适的。
8、人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)血清阳性患者
CASGEVY尚未在HIV-1、HIV-2、HBV或HCV患者中进行研究。在收集用于制造的细胞之前，按照当地指南对HIV-1、HIV-2、HBV和HCV以及任何其他感染因子进行筛查。CASGEVY不应用于HIV-1、HIV-2、HBV或HCV患者。
9、既往HSC移植患者
CASGEVY尚未在先前接受过同种异体或自体HSC移植的患者中进行研究。这些患者不建议使用CASGEVY治疗。
【CASGEVY的供应/储存和处理方法】
CASGEVY装在一个或多个小瓶中，其中含有5% DMSO和右旋糖酐40的冷冻保存培养基，培养基中含有基因组编辑的自体CD34+细胞。CASGEVY储存在液氮中，并通过冷冻机从制造工厂运送到处理中心。CASGEVY以小瓶的方式包装在纸箱中。一个纸盒内装有1到9瓶的单批CASGEVY。单剂CASGEVY可能由多个CASGEVY批次组成，因此可能由多个纸箱组成。在托运箱内部贴上列出CASGEVY总剂量的批号信息表。
• 在收货时，将患者的身份与每个纸箱、小瓶和批次信息单上的患者标识符相匹配。
• 在≤-135°C(≤-211°F)的液氮气相中保存小瓶，直到准备解冻和给药。
• 给药前解冻CASGEVY。解冻后每次输注一瓶CASGEVY[见剂量和给药]。
• 一旦解冻，CASGEVY必须在20分钟内给药[见剂量和给药]。
• CASGEVY解冻后，请勿再次冷冻。
• 勿使光线照射CASGEVY。
【CASGEVY的患者咨询信息】
治疗前，应告知患者以下事项：
1.细胞激活和调节剂的风险
告知患者细胞激活和清髓调节剂相关的风险
2.额外细胞收集的潜在需求
确保患者理解，如果在初始产品生产后CASGEVY的最低剂量未达到，将需要额外的激活细胞和分离周期来收集额外的细胞用于产品生产。
3.药物相互作用
4.建议患者避免使用以下药物：
• SCD的疾病修饰疗法(如羟基脲、crizanlizumab、伏西洛特)应在计划开始激活细胞和调节前8周停止使用。
• 铁螯合应在清髓调理前至少7天停止。如果需要铁螯合，CASGEVY给药后至少3个月内应避免使用非骨髓抑制性铁螯合剂，CASGEVY给药后至少6个月内应避免使用骨髓抑制性铁螯合剂。在适当的情况下，可以使用静脉切开术代替铁螯合。
治疗后，建议病人注意以下事项：
1.中性粒细胞植入失败的风险
如果患者在CASGEVY给药后未能实现中性粒细胞植入，建议他们需要接受收集未修饰的CD34+细胞的治疗。
2.出血风险
从清髓调节开始到血小板植入，出血风险增加。建议患者监测新出血或瘀伤的体征和症状，并经常抽血检测血小板计数，直到血小板恢复为止。
3.献血等
建议患者今后任何时候都不要捐献血液、器官、组织或细胞。
信息来源：https://pi.vrtx.com/files/uspi_exagamglogene_autotemcel.pdf
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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