Talvey(talquetamab-tgvs)治疗多发性骨髓瘤中文说明书-价格-适应症-不良反应及注意事项

[ 人气:83 | 日期: 2024-04-09 | 返回 | 打印 ]

2023年8月10日，强生宣布美国FDA加速批准该公司GPRC5D/CD3双抗Talvey(talquetamab)上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者先前至少接受过4种治疗，包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂和CD38抗体。

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Talvey是继BCMA指导的Tecvayli之后，第二个用于多发性骨髓瘤的双特异性抗体。Talquetamab是一款first-in-class现货型双特异性T细胞结合抗体，能同时靶向MM细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3。

【生产企业】杨森制药公司
【规格】3mg/1.5mL（2mg/mL），单剂量瓶装；40mg /mL，单剂量瓶装。
【商标】Talvey
【通用名】talquetamab-tgvs
【贮藏】冷藏保存在2℃至8℃的原装纸盒中，防止光照。

【Talvey适应症】
Talvey适用于治疗既往接受过至少四种疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。根据应答率和应答的持久性，该适应症已获得加速批准。

【Talvey推荐剂量和给药方法】
一、重要用药信息
按照表1和表2中的阶梯给药时间表皮下注射Talvey，以降低细胞因子释放综合征 (CRS) 的发生率和严重程度。
按照建议的阶梯给药时间表，在每次给药Talvey之前给予预处理药物。
Talvey只能由合格的医疗保健专业人员在适当的医疗支持下施用，以控制严重反应，如CRS和神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
由于存在CRS和神经系统毒性（包括ICANS）的风险，患者应在使用Talvey阶梯剂量表中的所有剂量后住院48小时。
二、建议用量
用于皮下注射。在阶梯给药计划中每次给药Talvey之前给予预处理药物。根据表1或表2，按每周或每两周(每2周)给药计划皮下注射Talvey。继续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

一、推荐的治疗前药物
在阶梯给药计划中，在每次服用Talvey前1至3小时服用以下预处理药物，以降低CRS风险。
• 皮质类固醇（口服或静脉注射地塞米松，16毫克或同等剂量）
• 抗组胺药（口服或静脉注射苯海拉明，50毫克或同等剂量）
• 退烧药（口服或静脉注射对乙酰氨基酚，650毫克至1000毫克或同等剂量）
由于剂量延迟而在Talvey梯度给药计划中重复给药的患者或出现CRS的患者，可能需要在后续给药中使用预处理药物。
二、给药延迟
如果Talvey的给药延迟，则应根据表3和表4中的建议重新开始治疗，并相应恢复每周或每两周(每2周)给药一次的计划；如果因不良反应而延迟给药超过28天，则应评估重新开始Talvey的收益和风险。在重新开始使用 Talvey之前，应使用预处理药物，并在使用Talvey后对患者进行监测。

一、不良反应剂量调整
可能需要延迟剂量以处理与Talvey相关的毒性。有关处理CRS、ICANS和神经系统毒性的建议措施，请参见表5、表6和表7。其他不良反应的建议剂量调整见表8。
1. 细胞因子释放综合征(CRS)
根据临床表现识别CRS。评估并治疗引起发热、缺氧和低血压的其他原因。如果怀疑有CRS，应暂停Talvey，直到CRS缓解或根据严重程度永久停药，根据表5中的建议进行管理，并根据当前的实践指南考虑进一步管理。对CRS实施支持性治疗，其中可能包括对严重或危及生命的CRS实施重症监护。考虑进行实验室检测，以监测弥散性血管内凝血(DIC)、血液学参数以及肺、心、肾和肝功能。

2. 神经毒性，包括ICANS。
在出现神经毒性(包括ICANS)的第一个迹象时，应停止用药，并考虑进行神经病学评估。排除神经系统症状的其他原因。为严重或危及生命的神经毒性(包括ICANS)提供支持性治疗，可能包括重症监护。根据表6和表7中的建议管理ICANS和神经毒性，并根据当前实践指南考虑进一步管理。

3. 其他不良反应
其他不良反应的建议剂量调整见表8。

六、制备和给药
由医务人员通过皮下注射给药。Talvey应由拥有足够医务人员和适当医疗设备的医疗保健提供者来管理严重反应，包括CRS和神经毒性，包括ICANS。Talvey 3mg/1.5mL (2mg/mL)小瓶和Talvey 40mg/mL小瓶作为注射用即用溶液提供，在给药前不需要稀释。不要将不同浓度的Talvey小瓶混合在一起以达到治疗剂量。使用无菌技术制备和施用Talvey。
1. 制备
关于Talvey的制备，请参考以下参考表。
• 使用表9确定0.01mg/kg剂量(使用Talvey 3mg/1.5mL (2mg/mL)小瓶)所需的总剂量、注射体积和基于患者实际体重的小瓶数量。

• 根据患者的实际体重，使用表10确定0.06mg/kg剂量(使用Talvey 3mg/1.5mL (2mg/mL)小瓶)所需的总剂量、注射体积和小瓶数量。

• 根据患者的实际体重，使用表11确定0.4mg/kg剂量(使用Talvey 40mg/mL药瓶)所需的总剂量、注射体积和药瓶数量。

• 根据患者的实际体重，使用表12确定0.8mg/kg剂量(使用Talvey 40mg/mL药瓶)所需的总剂量、注射体积和药瓶数量。

• 只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。检查注射用Talvey溶液是否为无色至淡黄色。如果溶液变色、混浊或有异物，请勿使用。
• 从冷藏储存中取出适当浓度的Talvey小瓶[2℃至8℃]并平衡至环境温度[15℃至30℃]至少15分钟。不要以任何其他方式加热Talvey。
• 平衡后，轻轻旋转样品瓶约10秒钟，使其混合。不要摇晃。
• 使用转移针将所需注射量的Talvey从小瓶中抽取到适当大小的注射器中。每次注射体积不应超过2mL。将需要2mL以上的剂量平均分配到多个注射器中。
• Talvey与不锈钢注射针和聚丙烯或聚碳酸酯注射器材料兼容。
• 用合适尺寸的注射用针头更换转移针头。
2. 给药
• 将所需体积的Talvey注射到腹部皮下组织(首选注射部位)。或者，可以将Talvey注射到其他部位(例如大腿)的皮下组织中。如果需要多次注射，Talvey注射应至少间隔2 cm。
• 不要注射到纹身、疤痕或皮肤发红、擦伤、触痛、变硬或不完整的区域。
• 任何未使用的药品或废料都应根据当地要求进行处理。
3. 储存
应立即使用准备好的注射器。如果不能立即给药，将Talvey溶液在2℃至8℃下冷藏24小时，然后在15℃至30℃的室温下冷藏24小时。如果冷藏储存超过24小时或室温储存超过24小时，请丢弃。如果储存在冰箱中，让溶液在使用前达到室温。

【Talvey的警告和注意事项】
一、细胞因子释放综合征(CRS）
Talvey可导致细胞因子释放综合征，包括危及生命或致命的反应。在临床试验中，76%按推荐剂量接受Talvey治疗的患者发生了CRS，其中57%的患者发生了1级CRS，17%发生了2级，1.5%发生了3级。30%的患者出现了复发性CRS。大多数事件发生在阶梯剂量1之后（29%）。或按推荐剂量使用阶梯剂量2（44%）。在双周给药计划中，33%的患者在使用阶梯剂量3时发生了 CRS（N=153）。在第一个 0.4mg/kg治疗剂量中，30%的患者出现CRS；在第一个0.8mg/kg治疗剂量中，12%的患者出现CRS。在第1周期的剩余剂量中，两种给药方案的CRS发生率合计小于3%，从第2周期起累计小于3%。CRS发生的中位时间为最后一次给药后27（范围：0.1至167）小时，中位持续时间为17（范围：0至622）小时。CRS的临床症状包括但不限于发热、低血压、寒战、缺氧、头痛和心动过速。CRS 潜在的危及生命的并发症可能包括心功能不全、急性呼吸窘迫综合征、神经系统毒性、肾和/或肝功能衰竭以及弥散性血管内凝血 (DIC)。在开始Talvey治疗时，采用阶梯给药法，并在阶梯给药法中每次给药 Talvey 之前使用治疗前药物（皮质类固醇、抗组胺药和退烧药），以降低CRS风险。在给药后对患者进行相应的监测。对于出现CRS的患者，应在下一次使用Talvey之前服用治疗前药物。指导患者在出现CRS征兆或症状时就医。一旦出现CRS征兆，应立即进行评估。
二、神经毒性，包括ICANS
Talvey可导致严重、危及生命或致命的神经毒性，包括ICANS。在临床试验中，接受推荐剂量Talvey的患者中有55%出现神经毒性，包括ICANS，6%的患者出现3级或4级神经毒性。最常见的神经毒性是头痛(20%)、脑病(15%)、感觉神经病(14%)和运动功能障碍(10%)。在265名收集ICANS并接受推荐剂量Talvey的患者中，有9%报告了ICANS。3%的患者出现ICANS复发。大多数患者在双周给药方案的阶梯剂量1 (3%)、阶梯剂量2 (3%)、阶梯剂量3(1.8%)或每周给药方案的初始治疗剂量(2.6%) (N=156)或双周给药方案(3.7%) (N=109)后出现ICANS。ICANS的中位发病时间为最近一次给药后2.5天(范围:1至16天)，中位持续时间为2天(范围:1至22天)。ICANS的出现可以与CRS同时发生，在CRS解决之后，或者在没有CRS的情况下。ICANS的临床体征和症状可能包括但不限于意识混乱状态、意识水平下降、定向障碍、嗜睡、嗜睡和精神迟钝。治疗期间，监测患者的神经毒性体征和症状。在出现神经毒性(包括ICANS)的第一个迹象时，立即对患者进行评估并提供基于严重程度的支持性护理；根据严重程度暂停或永久停用Talvey，并考虑根据当前实践指南进一步治疗。由于潜在的神经毒性，接受Talvey的患者有意识水平下降的风险。建议患者在递增剂量方案期间和递增剂量方案完成后的48小时内，以及在出现任何新的神经症状的情况下，避免驾驶或操作重型或潜在危险的机器，直到症状缓解。Talvey只能通过REMS下的受限程序获得。
三、 TECVAYLI和Talvey REMS
由于存在CRS和神经毒性的风险，包括ICANS，Talvey只能通过REMS下的一个受限项目(称为TECVAYLI和Talvey REMS)获得。
TECVAYLI和Talvey REMS的显著要求包括以下内容:
• 处方医师必须通过注册和完成培训获得该计划的认证。
• 处方医师必须向接受Talvey的患者建议CRS和神经毒性的风险，包括ICANS，并向患者提供患者钱包卡。
• 配发Talvey的药房和医疗机构必须通过TECVAYLI和Talvey REMS计划的认证，并且必须验证处方医生是否通过了TECVAYLI和Talvey REMS计划的认证。
• 批发商和分销商只能将Talvey分销给认证药店。
关于TECVAYLI和Talvey REMS计划的更多信息可在www.TEC-TALREMS.com获得，或拨打电话1-855-810-8064。
四、口服毒性和体重减轻
Talvey可导致口腔毒性，包括味觉障碍、口干、吞咽困难和口腔炎。在临床试验中，80%的患者出现口服毒性，在接受推荐剂量Talvey的患者中，2.1%出现3级毒性。最常见的口服毒性为味觉障碍(49%)、口干(34%)、吞咽困难(23%)和味觉丧失(18%)。出现口服毒性的中位时间为15天(范围:1至634天)，达到基线的中位时间为43天(1至530天)。65%的患者的口服毒性没有降低到基线水平。Talvey可导致体重减轻。在临床试验中，62%的患者经历了体重减轻，不管是否具有口服毒性，包括29%的2级(10%或更大)体重减轻的患者和2.7%的3级(20%或更大)体重减轻的患者。出现2级或更高级体重减轻的中位时间为67天(范围:6至407天),并且缓解的平均时间为50天(范围:1至403天)。57%报告体重减轻的患者体重没有减轻。监测患者的口服毒性体征和症状。如果出现口服毒性的迹象或症状，建议患者就医，并根据当前的临床实践提供支持性护理，包括咨询营养师。治疗期间定期监测体重。进一步评估临床上显著的体重减轻。根据严重程度，停止使用Talvey或永久停用Talvey。
五、感染
Talvey可导致严重感染，包括危及生命或致死的感染。在临床试验中，16%的患者发生严重感染，1.5%的患者发生致命感染。17%的患者出现3级或4级感染。报道的最常见的严重感染是细菌感染(8%)，包括败血症和新冠肺炎(2.7%)。在使用Talvey治疗之前和期间，监测患者的感染体征和症状，并进行适当治疗。根据当地指南使用预防性抗菌药物。根据严重程度的建议，暂停或考虑永久停用Talvey。
六、血小板减少症
Talvey可导致血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。在临床试验中，35%的患者出现3或4级中性粒细胞减少，22%接受Talvey的患者出现3或4级血小板减少。3级或4级中性粒细胞减少症的中位发病时间为22天(范围:1至312天)，缓解为2级或更低的中位时间为8天(范围:1至79天)。3级或4级血小板减少症的中位发病时间为12天(范围:2至183天)，缓解为2级或更低的中位时间为10天(范围:1至64天)。治疗期间监测全血细胞计数，并根据严重程度按建议停用Talvey。
七、皮肤毒性
Talvey可导致严重的皮肤反应，包括皮疹、斑丘疹、红斑和红斑性皮疹。在临床试验中，62%的患者出现皮肤反应，0.3%的患者出现3级皮肤反应。中位发病时间为25天(范围:1至630天)。改善到1级或以下的中位时间为33天。监测皮肤毒性，包括皮疹进展。考虑早期干预和治疗，以管理皮肤毒性。根据严重程度，按照建议停用Talvey。
八、肝毒性
Talvey会导致肝毒性。在临床试验中，33%的患者出现ALT升高，2.7%的患者出现3级或4级ALT升高；31%的患者出现AST升高，3.3%的患者出现3级或4级AST升高。0.3%的患者出现3级或4级总胆红素升高。肝酶升高可伴有或不伴有CRS。根据临床指征，在基线和治疗期间监测肝酶和胆红素。根据严重程度，停用Talvey或考虑永久停用Talvey。
九、胚胎毒性
根据其作用机制，当给予孕妇时，Talvey可能导致胎儿损伤。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在使用Talvey治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法。

【Talvey禁忌症】
无。

【Talvey药物相互作用】
对于某些细胞色素P450 (CYP)底物，底物浓度的微小变化都可能导致严重的不良反应。与Talvey合用时，监测此类CYP底物的毒性或药物浓度。Talvey引起细胞因子的释放，可能抑制CYP酶的活性，导致CYP底物暴露增加。CYP底物暴露的增加更有可能发生在首次治疗剂量后14天内的Talvey递增剂量方案开始时以及CRS期间和之后。

【Talvey不良反应】
Talvey报告的不良反应包括发热、细胞因子释放综合征、味觉变化、肌肉骨骼疼痛、皮肤病、皮疹、疲劳、体重减轻、口干、皮肤干燥、吞咽困难、上呼吸道感染、腹泻、低血压、头痛、白细胞计数减少、血红蛋白降低。

【Talvey在特殊人群中使用】
1、妊娠
根据作用机制，孕妇服用Talvey可能会对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用Talvey评估药物相关风险的可用数据。尚未对Talvey进行动物生殖或发育毒性研究。Talvey引起T细胞活化和细胞因子释放；免疫激活可能会损害妊娠维持。已知人免疫球蛋白G (IgG)穿过胎盘；因此，Talvey具有从母亲传递给正在发育的胎儿的潜力。告知妇女对胎儿的潜在风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
2、哺乳期
没有关于Talvey在母乳中的存在、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的信息。已知母乳中存在母体IgG。尚不清楚局部胃肠道接触和有限的全身接触对母乳喂养的儿童产生的影响。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，建议女性在使用Talvey治疗期间以及最后一次给药后的3个月内不要进行母乳喂养。
3、具有生育能力的女性和男性
孕妇服用Talvey可能会对胎儿造成伤害。在开始使用Talvey之前验证具有生育能力的女性的妊娠状态。建议有生育能力的女性在接受Talvey治疗期间以及最后一次用药后的3个月内使用有效的避孕方法。
4、儿科使用
Talvey在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
5、老年用药
临床试验中有339名复发或难治性多发性骨髓瘤患者。在该研究中接受Talvey治疗的患者总数中，178名(53%)患者年龄在65岁及以上，而57名(17%)患者年龄在75岁及以上。与年轻患者相比，年龄在65岁至74岁以下的患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。与年轻患者相比，75岁或以上患者的致命不良反应发生率更高。临床研究没有包括足够数量的75岁或以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

【Talvey一般描述】
Talquetamab-tgvs是一种双特异性GPRC5D导向的CD3 T细胞结合剂。它是一种人源化的IgG4脯氨酸、丙氨酸、丙氨酸(IgG4-PAA)基双特异性抗体，由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞利用重组DNA技术产生。Talquetamab-tgvs由抗GPRC5D重链和轻链以及抗CD3重链和轻链组成，两条链间二硫键连接两条臂。Talquetamab-tgvs的分子量为147 kDa。
Talvey (talquetamab-tgvs)注射液是一种无菌、不含防腐剂的无色至浅黄色溶液，装在单剂量小瓶中，用于皮下注射。每个Talvey 1.5mL单剂量小瓶含有3mg talquetamab-tgvs、乙二胺四乙酸二钠(0.027mg)、冰醋酸(0.36 mg)、聚山梨酯20 (0.6 mg)、乙酸钠(1.39 mg)、蔗糖(120mg)和注射用水(美国药典)。pH值为5.2。每个Talvey 1mL单剂量小瓶含有40mg talquetamab-tgvs、乙二胺四乙酸二钠(0.018mg)、冰醋酸(0.24mg)、聚山梨酯20 (0.4mg)、乙酸钠(0.90mg)、蔗糖(80mg)和注射用水(美国药典)。pH值为5.2。

【Talvey作用机制】
Talquetamab-tgvs是一种双特异性T细胞结合抗体，其结合T细胞表面表达的CD3受体和多发性骨髓瘤细胞和非恶性浆细胞以及健康组织如皮肤和舌角质化组织中的上皮细胞表面表达的G蛋白偶联受体C类5组成员D (GPRC5D)。在体外，talquetamab-tgvs激活的T细胞引起促炎细胞因子的释放，并导致多发性骨髓瘤细胞的溶解。Talquetamab-tgvs在多发性骨髓瘤小鼠模型中具有抗肿瘤活性。

【Talvey患者资讯资料】
建议患者阅读FDA批准的患者标签(用药指南)。
1. 细胞因子释放综合征(CRS)
讨论与CRS相关的体征和症状，包括但不限于发热、低血压、寒战、缺氧、头痛和心动过速。如果出现CRS的迹象或症状，建议患者寻求医疗护理。建议患者在使用Talvey递增剂量方案中的所有剂量后住院48小时。
2. 神经毒性，包括ICANS
讨论与神经毒性相关的体征和症状，包括ICANS，包括头痛、脑病、感觉神经病变、运动功能障碍、ICANS、意识混乱状态、意识水平下降、定向障碍、嗜睡、嗜睡和精神迟钝。如果出现ICANS的症状或体征，建议患者寻求医疗护理。建议患者在递增剂量方案期间和递增剂量方案完成后48小时内，以及在出现任何新的神经毒性症状的情况下，避免驾驶或操作重型或具有潜在危险的机器，直到症状缓解。
3. TECVAYLI和Talvey REMS
Talvey只能通过一个名为“TECVAYLI和Talvey REMS”的受限项目获得。告知患者，他们将获得一张患者钱包卡，应始终随身携带，并向所有医疗服务提供者出示。该卡描述了CRS和神经毒性的体征和症状，包括ICANS，如果出现ICANS，应提示患者立即就医。
4. 口服毒性和体重减轻
讨论口腔毒性的体征和症状，包括味觉障碍、口干、吞咽困难和口腔炎。如果出现口服毒性的迹象或症状，建议患者就医。告知患者他们可能会出现体重减轻，并报告体重减轻。建议患者可以向营养师咨询。
5. 感染
讨论严重感染的体征和症状。
6. 血小板减少症
讨论与中性粒细胞减少症和血小板减少症相关的体征和症状。
7. 皮肤毒性
讨论皮肤反应的体征和症状。
8. 肝毒性
告知患者可能会出现肝酶升高，应报告可能提示肝脏毒性的症状，包括乏力、厌食、右上腹不适、深色尿液或黄疸。
9. 胚胎毒性
告知孕妇和妊娠女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在怀孕或即将怀孕时通知她们的医务人员。建议具有生育能力的女性在使用Talvey治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法。
10. 哺乳期
建议女性在接受Talvey治疗期间以及最后一次给药后的3个月内不要进行母乳喂养。

信息来源：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761342s000lbl.pdf

注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。