2023年8月14日，Delcath系统公司宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Hepzato Kit(melphalan/肝给药系统[HDS])上市，用于患有转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的成年患者的肝脏定向治疗。
在Hepzato Kit获得批准之前，尚无针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的肝定向治疗获批。
【生产企业】Delcath系统公司
【规格】Hepzato包括每小瓶50 mg冻干melphalan粉末，分5个单剂量小瓶，用于与所提供的稀释剂重新配制。
【商标】Hepzato Kit
【通用名】melphalan
【贮藏】注射用Hepzato及其相关稀释剂(包括0.9%氯化钠)必须在20℃至25℃的受控室温下储存。温度波动允许在15℃-30℃之间。肝脏递送系统组件可在室温下储存。melphalan是一种危险药物，遵循适用的特殊处理和处置程序。Hepzato为光敏感型，保存在原纸箱中，直至使用 。
【Hepzato Kit适应症】
注射用Hepzato是Hepzato Kit的一个组成部分，适用于患有葡萄膜黑色素瘤的成人患者的肝脏靶向治疗，该黑色素瘤伴有不可切除的肝转移，影响肝脏的比例低于50%，且无肝外疾病或仅限于骨骼、淋巴结、皮下组织或肺的可接受切除或放射治疗的肝外疾病。
【Hepzato Kit推荐剂量和给药方法】
一、 重要的治疗前和用药信息
注意:HDS的双气囊导管组件含有可能导致过敏反应的天然橡胶乳液
1.医生必须在使用Hepzato Kit之前完成所需的Hepzato Kit REMS培训
2.在手术前停止口服抗凝剂和影响血小板功能的药物
3.术前停用ACE抑制剂、钙通道阻滞剂或α-1肾上腺素能阻滞剂
4.进行基线血液学检测。仅在出现以下情况的患者中使用Hepzato Kit进行肝内Hepzato给药
1）血红蛋白≥ 10 g/dL
2）血小板≥ 100000/微升
3）中性粒细胞> 2000/微升
二、 建议用量
1.由于与经皮导管插入术相关的潜在尺寸限制，只能对体重大于或等于35kg的患者通过Hepzato Kit肝给药系统给予Hepzato。
2.Hepzato是Hepzato Kit的一种成分，每6至8周通过输注到肝动脉给药一次，共输注6次。
3.根据理想体重(IBW)，推荐的Hepzato剂量为3mg/kg，计算方法如Table 1，单次治疗剂量最高220mg。
三、 不良反应剂量调整
出于以下原因，建议在后续治疗中将剂量降至2mg/kg:
1.尽管有生长因子支持或伴有中性粒细胞减少性发热，但持续时间超过5天的4级中性粒细胞减少；
2.持续时间超过5天的4级血小板减少症，或伴有需要输血的大出血；
如果患者出现危及生命或与Hepzato相关的持续毒性，且在治疗8周后仍未缓解至2级或2级以下，则应停用Hepzato Kit的Hepzato。
四、 制备和给药
Hepzato的复溶溶液和稀释溶液不稳定。从复溶到完成稀释Hepzato溶液的肝内输注不应超过60分钟。在30分钟内在已复溶的Hepzato中检测到melphalan的柠檬酸盐衍生物，当在0.9%氯化钠溶液中进一步稀释复溶的Hepzato时，每10分钟就有近1%的melphalan标记物水解。如果重新配制的溶液在5℃下储存，会形成沉淀。重新配制后，请勿将Hepzato冷藏。
Hepzato是一种危险药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。复溶和稀释说明:
1. 使用无菌针头(20号或更大)和注射器快速(在5秒钟或更短时间内)将10mL随附的无菌稀释剂注入Hepzato 50mg药瓶。得到的溶液将含有5mg/mL的melphalan。
2. 立即用力摇晃小瓶，直至得到透明溶液。从注射器排出到开始摇晃之间的时间不应超过5秒。
3. 立即用提供的0.9%氯化钠注射液进一步稀释所需剂量，使其浓度不超过0.45mg/mL，如下所示:
• Hepzato剂量110mg以下:
取250mL 0.9%氯化钠注射液稀释
• Hepzato剂量111mg至220mg:
将总剂量等分2份，并在250 mL 0.9%氯化钠注射液中稀释(例如，如果总剂量为200mg，则在每份250mL 0.9%氯化钠注射液中稀释100mg)
4. 在溶液和容器允许的情况下，在给药前目视检查肠胃外药物产品是否存在微粒物质和变色。如果发现微粒和变色，则不应使用本产品。
5. 按照IFU指南所述，经动脉内给予稀释的Hepzato。在30分钟内完成输注，然后是30分钟的洗脱期。
【Hepzato Kit的警告和注意事项】
一、 围手术期并发症
通过肝内动脉给药 Hepzato 时，曾观察到出血、肝细胞损伤和血栓栓塞事件。使用 Hepzato 时需要全身麻醉和体外循环旁路，这可能会导致危及生命或致命的不良反应。确保患者有足够的血容量，但不要过度脱水。在手术过程中和手术后至少 72 小时内，监测这些围手术期并发症。
为了降低血栓栓塞事件的风险，在手术过程中按照IFU指南所述进行抗凝治疗。
由于存在出血风险，请勿在出现无法纠正的凝血障碍的患者中使用，并在手术或涉及肝脏的其他医疗程序后延迟使用Hepzato Kit治疗至少4周。在Hepzato Kit手术过程中可能会去除血小板和凝血因子，监测血小板和凝血参数，如IFU所述。如果术中发生危及生命的出血，按照IFU指南所述逆转抗凝治疗，并酌情纠正凝血障碍。手术前停止使用华法林或其他口服抗凝剂进行抗凝；在手术后恢复止血后，如果未观察到出血并发症，则恢复抗凝。手术前一周停用影响血小板功能的药物，如阿司匹林、非甾体抗炎药或其他抗血小板药物。
肝血管(尤其是动脉供应)或胆管(尤其是胆管再植入)解剖结构异常或胃酸分泌过多综合征患者围手术期并发症或其他严重不良反应的风险增加。筛查患者是否有涉及胆管的既往手术史，以评估患者是否是Hepzato Kit的合适候选人，并监测患者服用Hepzato Kit后的不良反应。
Hepzato Kit手术过程中可能会出现手术相关的血压降低，包括严重低血压。在手术过程中密切监测血压。患者可能需要液体支持和血管加压药。为了降低严重低血压的风险，评估下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，并在下列情况之前至少5个半衰期内暂时停用ACE抑制剂、钙通道阻滞剂或α-1肾上腺素能阻滞剂Hepzato-KIT治疗。如有必要，在围手术期使用其他短效抗高血压药物控制血压。
二、 REMS计划
Hepzato Kit 只能通过 REMS 下的限制性计划提供，因为有可能发生 REMS 中定义的严重围手术期并发症，包括出血、肝细胞损伤和血栓栓塞事件。Hepzato Kit 只能由经过培训的医护人员使用。
Hepzato Kit REMS的重要要求包括:
• 分发和管理Hepzato Kit的医疗机构必须经过登记、认证并符合REMS要求。
• 经认证的医疗机构必须确保执行经皮肝灌注(PHP)程序的医生接受了Hepzato Kit使用方面的培训，并且只能在REMS授权的情况下分配Hepzato。
• 经认证的医疗机构必须确保患者在手术期间和手术后至少72小时内接受严重围手术期并发症评估。
三、 骨髓抑制
在接受Hepzato治疗的患者中，曾有发生血小板减少、贫血和中性粒细胞减少等血液学不良反应的报告。在既往接受过化疗、骨放疗或骨髓功能受损的患者中，血液不良反应的风险可能会增加。监测患者是否有严重感染、出血和症状性贫血。仅在血小板> 100000/微升、血红蛋白≥10.0 gm/dL且中性粒细胞> 2000/微升的患者中给予Hepzato。适当时给予输血或生长因子。
四、 超敏反应
大约2%接受melphalan静脉(IV)给药的患者发生了超敏反应，包括过敏反应。melphalan的这些反应表现为荨麻疹、瘙痒、水肿、皮疹，在一些患者中表现为心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和低血压。过敏可能发生于既往接触或未接触静脉注射或口服melphalan的患者。当观察到超敏反应时，立即终止肝动脉Hepzato输注并给予必要的支持性护理。
对碘造影剂有过敏史的患者在使用Hepzato Kit治疗期间可能会出现过敏反应，包括过敏性休克。在使用Hepzato Kit治疗前，应对有碘造影剂过敏史的患者进行预处理。对碘化造影剂有严重过敏反应或过敏性休克病史的患者不要使用Hepzato Kit。
五、 胃肠道不良反应
胃肠道不良反应包括恶心和呕吐、腹痛和腹泻很常见，在FOCUS试验中，84%接受Hepzato治疗的患者都出现了这种不良反应。在手术前一天和手术当天早上服用质子泵抑制剂。如果需要止吐治疗，应在随后的周期中预先给予止吐治疗。
六、 继发性恶性肿瘤
研究显示，melphalan可导致人类染色质或染色体损伤。在接受包括melphalan在内的静脉烷化剂治疗的癌症患者中，曾有继发性恶性肿瘤的报告，包括急性非淋巴细胞白血病、骨髓增生综合征和癌症。部分患者还接受了其他化疗药物或放射治疗。无法精确量化急性白血病、骨髓增殖综合征或癌症的风险。已发表的关于口服或静脉注射melphalan(及其他烷化剂)患者白血病的报告表明，白血病发生的风险随着治疗的慢性化和累积剂量而增加。
七、 胚胎-胎儿毒性
根据动物实验及其作用机制，孕妇使用melphalan会对胎儿造成伤害。melphalan具有基因毒性，以分裂活跃的细胞为目标，对大鼠具有胚胎致死和致畸作用。告知孕妇胎儿可能面临的风险。建议具有生育能力的女性在使用Hepzato治疗期间和最后一次用药后的6个月内采取有效的避孕措施。建议有生育可能的女性伴侣的男性在使用Hepzato治疗期间和最后一次用药后的3个月内采取有效的避孕措施。
八、 不孕不育
据报告，基于melphalan的化疗方案会导致绝经前妇女卵巢功能抑制，导致约9%的患者出现持续性闭经。还报告了可逆或不可逆的睾丸抑制。
【Hepzato Kit禁忌症】
下列患者禁用Hepzato和Hepzato Kit：
• 活动性颅内转移瘤或有出血倾向的脑部病变
• 肝功能衰竭、门静脉高压或已知有出血风险的静脉曲张
• 过去4周内接受过肝脏手术或药物治疗
• 不可纠正的凝血功能障碍
• 无法安全接受全身麻醉，包括活动期心脏疾病，包括但不限于不稳定冠状动脉综合征(不稳定或严重心绞痛或心肌梗死)、恶化或新发充血性心力衰竭、严重心律失常或严重瓣膜疾病
• 对melphalan过敏史或已知过敏史
• 对Hepzato试剂盒中使用的组分或材料有过敏史或已知过敏史，包括:
1）天然橡胶胶乳过敏史
2）对肝素过敏史或超敏反应史或存在肝素诱导的血小板减少症(HIT)
3）对碘化造影剂有严重过敏反应史(通过术前服用抗组胺药和类固醇控制不了)
【Hepzato Kit药物相互作用】
无相关信息。
【Hepzato Kit不良反应】
Hepzato Kit报告的最常见的不良反应是疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、呼吸急促、血小板低、贫血、白细胞低、丙氨酸氨基转移酶升高、活化部分凝血活酶时间延长、天冬氨酸氨基转移酶升高，以及碱性磷酸酶升高。
【Hepzato Kit在特殊人群中使用】
1、 妊娠
根据动物研究及其作用机制，melphalan在对孕妇给药时可对胎儿造成伤害，包括致畸性和/或胚胎-胎儿致死性melphalan是一种遗传毒性药物，可导致人类染色质或染色体损伤。在动物研究中，在低于推荐临床剂量的剂量下，melphalan对大鼠具有胚胎致死性和致畸性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
2、 哺乳期
目前尚不清楚母乳中是否含有melphalan。由于许多药物会通过乳汁排出，并且在使用melphalan对儿童进行护理时可能会出现严重的不良反应，因此在使用melphalan治疗期间以及最后一次给药后一周内，不建议进行母乳喂养。
3、 具有生育能力的女性和男性
对孕妇使用melphalan可能会对胎儿造成伤害。在开始使用Hepzato之前，验证具有生育能力的女性的妊娠状态。
告知有生育能力的女性在Hepzato治疗期间和末次给药后6个月内使用有效避孕方法。melphalan导致绝经前妇女卵巢功能抑制，导致大量患者闭经。
使用Hepzato可能会损伤精子和睾丸组织，导致胎儿可能出现遗传性畸形。建议有生育能力的女性伴侣的男性在使用Hepzato治疗期间和最后一次用药后的3个月内采取有效的避孕措施。据报告，在使用melphalan的男性患者中存在可逆和不可逆的睾丸抑制。
4、 儿科使用
儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
5、 老年用药
Hepzato的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者，无法确定他们的反应是否与较年轻的受试者不同。在FOCUS试验中，91例患者中有30例(33%)为65岁及以上。
【Hepzato Kit一般描述】
melphalan是一种双功能烷基化药物，对某些人类肿瘤疾病具有活性。melphalan以盐酸melphalan盐的形式供应。盐酸melphalan的化学名称是 4-[双（2-氯乙基）氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐。分子式为 C13H18Cl2N2O2·HCl，分子量为341.67。
melphalan几乎不溶于水，pKa1约为2.5。
Hepzato(注射用)为无菌、无致热原、冻干白色至淡黄色的冻干饼/粉。每个单剂量药瓶中含有melphalan 50 mg，相当于56 mg盐酸melphalan和20 mg聚维酮。
使用提供的无菌稀释剂重新配制Hepzato(melphalan)。每瓶无菌稀释剂中含有柠檬酸钠0.2 g、丙二醇6.0 mL、乙醇(96%) 0.52 mL和注射用水，总计10 mL。
与肝给药系统一起使用的Hepzato(melphalan)通过动脉内给药。
【Hepzato Kit作用机制】
melphalan是一种双氯乙胺型烷化剂。因此，其细胞毒性似乎与其与DNA的层间交联程度有关，可能是通过结合鸟嘌呤的N7位实现的。它对静息和快速分裂的肿瘤细胞都有活性。
【Hepzato Kit患者资讯资料】
告知患者或其护理人员Hepzato Kit的以下风险:
1. 围手术期并发症
告知患者与给药相关的严重程序风险。使用Hepzato Kit的melphalan包括出血、肝损伤和血栓栓塞事件。告知患者在每次治疗后将在医院进行监测。告知正在服用抗凝剂和抗高血压药物的患者，在使用Hepzato Kit治疗之前可能需要停用这些药物。
2. 骨髓抑制
建议患者因发烧、瘀伤或出血立即联系其医生。告知患者需要监测血细胞计数。
3. 超敏反应
告知患者超敏反应的体征和症状。建议患者立即报告过敏症状。
4. 乳胶过敏
Hepzato Kit肝脏给药系统的双气囊导管组件含有天然橡胶乳胶，可能会对乳胶过敏的个体造成过敏反应。
5. 胃肠道不良反应
建议患者报告恶心、呕吐和腹泻症状，以便服用适当的止吐和/或止泻药物。
6. 继发性恶性肿瘤
告知患者使用Hepzato治疗具有继发性恶性肿瘤的潜在长期风险。
7. 胚胎-胎儿毒性
告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性在Hepzato治疗期间和末次给药后6个月内使用有效避孕方法。建议女在服用Hepzato时，如果怀孕或怀疑怀孕，应联系其医生。建议有生育能力的伴侣的男性在使用Hepzato治疗期间和最后一次给药后3个月内使用有效避孕方法。
8. 哺乳
建议妇女在Hepzato治疗期间和末次给药后一周内不要母乳喂养。
9. 不孕不育
告知有生育能力的女性和男性不孕的风险。
信息来源：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/201848s000lbl.pd
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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