2023年8月11日，强生公司宣布，美国FDA批准了Akeega（尼拉帕尼/醋酸阿比特龙），与泼尼松联合使用，用于治疗经FDA批准的检验检测出患有有害物质或疑似有害物质BRCA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成年患者。
这是首个结合了PARP抑制剂尼拉帕尼和雄激素抑制剂醋酸阿比特龙的双效片剂，此前已于欧盟、加拿大获批。
尼拉帕尼是一种对癌细胞修复DNA损伤非常重要的酶，旨在阻断PARP。具有BRCA突变的癌症对阻断PARP的药物敏感。Akeega将尼拉帕尼与阿比特龙组合在一起，阿比特龙是强生公司的一款重磅药物，于2011年首次获得FDA批准用于治疗前列腺癌。阿比特龙可阻断雄激素的合成，雄激素是支持前列腺癌进展的激素。该药物必须与泼尼松（一种皮质类固醇）一起使用。
【生产企业】强生公司
【规格】片剂：50mg尼拉帕尼/500mg醋酸阿比特龙或者100mg尼拉帕尼/500mg醋酸阿比特龙 。
【商标】Akeega
【通用名】尼拉帕尼和醋酸阿比特龙
【贮藏】在20℃至25℃下保存；允许偏差为15℃至30℃。
【Akeega适应症】
Akeega联合泼尼松适用于治疗患有或疑似患有有害的BRCA突变(BRCAm)转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成年患者。根据FDA批准的Akeega试验选择患者进行治疗。
【Akeega推荐剂量和给药方法】
一、 患者选择
基于BRCA基因改变的存在，选择使用Akeega治疗mCRPC的患者。
二、 推荐剂量
Akeega的推荐剂量为200mg尼拉帕尼/1000mg醋酸阿比特龙口服，每日一次，联合10mg泼尼松，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。接受Akeega治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物治疗，或者应进行双侧睾丸切除术。空腹服用Akeega。服药前两小时和服药后一小时不要进食。用水吞服药片。不要打碎、压碎或咀嚼药片。如果患者漏服了一剂，指导患者在当天尽快服用该剂，并在第二天按照正常的时间表继续服用下一剂。
三、 不良反应的剂量调整
表1提供了Akeega的推荐剂量调整。在毒性降至1级或基线之前，不应重新开始使用Akeega治疗。如果毒性归因于Akeega的一种成分，则Akeega的另一种成分可以作为单一药物以当前剂量继续使用，直到不良反应消除且Akeega可以恢复(见表1)。
表 1：针对不良反应的剂量调整
四、用药过量
如果用药过量，应停止服用Akeega，并采取一般支持措施，包括监测心律失常和心力衰竭以及评估肝功能。在Akeega用药过量的情况下没有特定的治疗方法。
【Akeega的警告和注意事项】
一、 骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病
Akeega可能导致骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML)。在接受Akeega的成分尼拉帕尼治疗的患者中观察到MDS/AML，包括具有致命结果的病例。所有接受尼拉帕尼治疗的继发MDS/癌症治疗相关AML患者之前均接受过铂类药物和/或其他DNA损伤药物的化疗，包括放疗。对于可疑的MDS/急性髓细胞白血病或长期血液毒性，将患者转介给血液学家进行进一步评估。如果MDS/AML得到确认，停止Akeega。
二、 骨髓抑制
Akeega可能导致骨髓抑制(贫血、血小板减少症或中性粒细胞减少症)。在Akeega治疗的第一个月，每周监测一次全血细胞计数，接下来两个月每两周监测一次，第一年剩余时间每月监测一次，然后每隔一个月监测一次，并根据临床指征进行监测。在患者从先前治疗引起的血液毒性中完全恢复之前，不要开始使用Akeega。如果血液学毒性在中断后28天内没有消除，则停止使用Akeega，并将患者转介给血液学家进行进一步研究，包括骨髓分析和细胞遗传学血样。
三、 低钾血症、液体潴留和心血管不良反应
由于CYP17抑制作用导致盐皮质激素水平升高，Akeega可能导致低钾血症和液体潴留。在服用阿比特龙醋酸酯(Akeega的一种成分)时出现低钾血症的患者中观察到QT延长和尖端扭转型室性心动过速。据报道，接受Akeega成分尼拉帕尼治疗的患者也出现高血压和高血压危象。在每天使用10 mg泼尼松与Akeega联合治疗的1级队列中，在Akeega组2.7%的患者中检测到3-4级低钾血症，在Akeega组14%的患者中观察到3-4级高血压。Akeega用于纽约心脏协会(NYHA)II至IV级心力衰竭患者的安全性尚未确定，因为这些患者被排除在严重程度之外。前两个月至少每周监测一次患者的高血压、低钾血症和液体潴留情况，然后每月监测一次。密切监测潜在医疗状况可能因血压升高、低钾血症或液体潴留而受损的患者，如患有心力衰竭、近期心肌梗死、心血管疾病或室性心律失常的患者。在Akeega治疗前和治疗期间控制高血压和纠正低钾血症。出现高血压危象或其他严重心血管不良反应的患者应停用Akeega。
四、 肝毒性
Akeega可能导致肝毒性。临床试验中报告了接受醋酸阿比特龙(Akeega的一种成分)的患者出现肝毒性。在上市后的经验中，出现过与醋酸阿比特龙相关的严重肝毒性，包括暴发性肝炎、急性肝功能衰竭和死亡。在1级队列中，1.8%的患者出现3-4级ALT或AST升高(至少5倍ULN)。中度或重度肝功能损害患者服用Akeega的安全性尚未确定，因为这些患者被排除在MAGNITUDE之外。在开始使用Akeega治疗之前，测量血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平，治疗的前三个月每两周测量一次，之后每月测量一次。如果出现提示肝毒性的临床症状或体征，应立即测量血清总胆红素、谷草转氨酶和谷丙转氨酶。AST、ALT或胆红素相对于患者基线的升高应引起更频繁的监测，并可能需要调整剂量。对于在不存在胆道梗阻或其他导致并发升高的原因的情况下，ALT同时升高超过3倍ULN和总胆红素同时升高超过2倍ULN的患者，或者在接受Akeega后任何时间ALT或AST ≥20倍ULN的患者，永久停用Akeega。
五、 肾上腺皮质功能减退症
Akeega可能导致肾上腺功能不全。据临床试验报告，在每日类固醇中断和/或并发感染或应激后，接受醋酸阿比特龙(Akeega的一种成分)与泼尼松联合治疗的患者出现肾上腺皮质功能不全。监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征，特别是当患者停用泼尼松、减少泼尼松剂量或经历异常压力时。在接受醋酸阿比特龙治疗的患者中，肾上腺皮质功能不全的症状和体征可能被盐皮质激素过量相关的不良反应所掩盖。如果有临床指征，进行适当的检查以确认肾上腺皮质功能不全的诊断。在紧张情况之前、之中和之后，可能需要增加皮质类固醇的剂量。
六、 低血糖症
Akeega可能会导致正在接受其他糖尿病药物治疗的患者出现低血糖。据报告，接受含噻唑烷二酮类药物(包括吡格列酮)或瑞格列奈的患者服用Akeega的成分醋酸阿比特龙时，会出现严重低血糖。监测糖尿病患者在Akeega治疗期间和停药后的血糖。评估是否需要调整抗糖尿病药物剂量，以将低血糖风险降至最低。
七、 与镭223二氯化物结合增加骨折和死亡率
在临床试验之外，不建议将Akeega与泼尼松联合用于Ra-223二氯化物。在一项随机、安慰剂对照的多中心研究(ERA-223试验)中，对806例无症状或轻度症状的去势抵抗性前列腺癌骨转移患者同时接受醋酸阿比特龙加泼尼松/泼尼松龙和镭Ra 223二氯化物治疗的临床疗效和安全性进行了评估。在初步分析中，与接受安慰剂联合醋酸阿比特龙加泼尼松的患者相比，接受醋酸阿比特龙加泼尼松/泼尼松龙联合镭Ra 223二氯化物的患者观察到骨折(29%对11%)和死亡(39%对36%)的发生率增加。建议在最后一次使用Akeega与泼尼松联合用药后至少五天内不要开始使用Ra-223进行后续治疗。
八、 后部可逆性脑病综合征
Akeega可能导致后部可逆性脑病综合征(PRES)。在接受尼拉帕尼单药治疗的患者中，观察到PRES的剂量高于Akeega中的尼拉帕尼推荐剂量。监测所有接受Akeega治疗的患者的PRES症状和体征。如果怀疑有PRES，立即停用Akeega并给予适当的治疗。先前患有PRES的患者重新使用Akeega的安全性尚不清楚。
九、 胚胎-胎儿毒性
尚未确定Akeega在女性中的安全性和有效性。根据动物生殖研究和作用机制，Akeega在对怀孕女性给药时会导致胎儿损伤和流产。尼拉帕尼可能导致致畸和/或胚胎-胎儿死亡，因为尼拉帕尼具有遗传毒性，并针对动物和患者体内活跃分裂的细胞(如骨髓)。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠口服醋酸阿比特龙，在母体暴露量约为推荐剂量的人类暴露量(AUC)的0.03倍时，会引起不良发育影响。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一剂Akeega后的4个月内使用有效的避孕方法。怀孕或可能怀孕的女性在处理Akeega时应采取保护措施。
【Akeega禁忌症】
无相关信息。
【Akeega药物相互作用】
1、 其他药物对Akeega的影响
避免与强CYP3A4诱导剂合用。阿比特龙是CYP3A4的底物。强CYP3A4诱导剂可能会降低阿比特龙的浓度，这可能会降低阿比特龙的疗效。
2、 Akeega对其他药物的影响
除非在CYP2D6底物的处方信息中另有建议，否则应避免合用，因为CYP2D6底物浓度的微小变化可能会导致严重的毒性。如果不能使用替代治疗，考虑减少伴随CYP2D6底物药物的剂量。阿比特龙是一种CYP2D6中度抑制剂。Akeega增加了CYP2D6底物的浓度，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。监测患者是否出现与CYP2C8底物相关的毒性体征，因为其血浆浓度的微小变化都可能导致严重或危及生命的不良反应。阿比特龙是一种CYP2C8抑制剂。Akeega增加了CYP2C8底物的浓度，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。
【Akeega不良反应】
1、 Akeega的副作用包括：肌肉骨骼疼痛，疲劳，便秘，高血压，恶心，液体潴留（水肿），气促，食欲下降，呕吐，头晕，新冠肺炎，头痛，腹痛，流血，尿路感染（UTI），咳嗽，失眠，减肥，心律不齐（心律失常），发烧，血红蛋白减少，白细胞减少，血小板减少，碱性磷酸酶增加，肌酐升高，钾含量增加或减少，谷草转氨酶增加，ALT升高，并且胆红素增加。
2、 Akeega的副作用包括：严重的眼部症状，如突然视力丧失、视力模糊、视野狭窄、眼睛疼痛或肿胀，或看到灯光周围有光晕；严重的心脏症状，例如心跳加快、不规则或剧烈；气促；头晕或昏倒；严重头痛、神志不清、言语不清、手臂或腿部无力、行走困难、失去协调、感觉不稳定、肌肉非常僵硬、高烧、大量出汗或颤抖。
【Akeega在特殊人群中使用】
1、妊娠
尚未确定Akeega在女性中的安全性和有效性。根据动物研究的结果和作用机制，Akeega可导致胎儿伤害和潜在的流产。没有关于孕妇使用Akeega的人类数据。尼拉帕尼可能导致致畸和/或胚胎-胎儿死亡，因为尼拉帕尼具有遗传毒性，并针对动物和患者体内活跃分裂的细胞(如骨髓)。由于其作用机制对胎儿具有潜在风险，因此未使用尼拉帕尼进行动物发育和生殖毒理学研究。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠口服醋酸阿比特龙，在母体暴露量约为推荐剂量的人类暴露量(AUC)的0.03倍时，会导致不良发育影响。
2、哺乳期
尚未确定Akeega在女性中的安全性和有效性。目前尚无关于母乳中存在尼拉帕尼或阿比特龙的信息，也没有关于其对母乳喂养的儿童或泌乳量的影响的信息。
3、避孕
男性根据动物生殖研究的结果及其作用机制，建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一剂Akeega后的4个月内使用有效的避孕方法。根据动物研究，Akeega可能损害具有生殖潜力的男性的生育能力。
4、儿科用药
尚未确定Akeega在儿科患者中的安全性和有效性。
5、老年用药
在接受Akeega治疗的113名BRCA基因改变患者中，34.5%的患者小于65岁，38.9%的患者为65岁至74岁，26.5%的患者为75岁及以上。接受Akeega治疗的BRCA基因改变患者数量不足，无法根据年龄准确描述疗效或安全性。
6、肝脏损伤
中度或重度肝功能损害患者应避免使用Akeega。
7、肾脏损伤
监测严重肾功能损害患者的不良反应，并根据不良反应的建议修改剂量。对于轻度至中度肾功能损害的患者，不建议调整剂量。
【Akeega一般描述】
Akeega (尼拉帕尼和醋酸阿比特龙)片剂含有甲磺酸尼拉帕尼(一水合物)和醋酸阿比特龙。
尼拉帕尼是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。分子式为C26H30N4O5S，分子量为510.61克/摩尔。尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物是一种白色至灰白色、不吸湿的结晶固体。在pH值为1.2至6.8的范围内(在37±1℃下测定为1.65-1.77mg/mL)，尼拉帕尼甲苯磺酸酯一水合物在水性介质中高度溶解。分子结构如下所示：
醋酸阿比特龙是阿比特龙的乙酰酯。阿比特龙是CYP 17(17α-羟化酶/C17，20-裂解酶)的抑制剂。其分子式为C26H33NO2，分子量为391.55克/摩尔。醋酸阿比特龙是一种白色至灰白色、不吸湿的结晶粉末。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，其辛醇-水分配系数为5.12 (Log P)，并且几乎不溶于水。芳香氮的pKa是5.19。醋酸阿比特龙结构为:
Akeega片剂以50mg/500mg醋酸尼拉帕尼/阿比特龙和100mg/500mg醋酸尼拉帕尼/阿比特龙薄膜衣片的形式提供，用于口服给药。每片Akeega片剂(50毫克/500毫克)含有50毫克尼拉帕尼(相当于76.9毫克尼拉帕尼甲苯磺酸盐)和500毫克醋酸阿比特龙。每片Akeega片剂(100毫克/500毫克)含有100毫克的尼拉帕尼(相当于153.7毫克的尼拉帕尼甲苯磺酸酯)和500毫克的醋酸阿比特龙。
Akeega片芯包含以下非活性成分：胶体无水二氧化硅、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、硅化微晶纤维素、十二烷基硫酸钠。50 mg/500 mg片剂最后包裹薄膜衣，薄膜衣包含以下非活性成分:氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、十二烷基硫酸钠、甘油单辛酸酯、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。100 mg/500 mg片剂最后包裹薄膜衣，薄膜衣包含以下非活性成分:氧化铁红、氧化铁黄、十二烷基硫酸钠、甘油单辛酸酯、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。
【Akeega作用机制】
1.尼拉帕尼是PARP酶(包括PARP-1和PARP-2)的抑制剂，在DNA修复中发挥作用。体外研究表明，尼拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制和PARP-DNA复合物形成的增加，导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。在肿瘤BRCA1/2缺失或不缺失的细胞系中观察到尼拉帕尼诱导的细胞毒性增加。尼拉帕尼降低了BRCA1/2缺陷的人癌细胞系小鼠异种移植模型和同源重组缺陷(HRD)突变或野生型BRCA1/2的人患者来源异种移植肿瘤模型的肿瘤生长。
2.醋酸阿比特龙在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙，抑制17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)。这种酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，并为雄激素生物合成所必需。
CYP17催化两个顺序反应:1)通过17α-羟化酶活性将孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物，2)随后通过C17，20裂解酶活性分别形成脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮是雄激素，是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制也可导致肾上腺产生盐皮质激素增加。雄激素敏感性前列腺癌对降低雄激素水平的治疗有反应。雄激素剥夺疗法，如GnRH激动剂治疗或睾丸切除术，可减少睾丸中雄激素的产生，但不影响肾上腺或肿瘤中雄激素的产生。在安慰剂对照的临床试验中，阿比特龙降低了患者的血清睾酮和其他雄激素水平。没有必要监测阿比特龙对血清睾酮水平的影响。可以观察到血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化，但没有显示出与个体患者的临床益处相关。在前列腺癌的小鼠异种移植模型中，与单独使用任一药物相比，尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的组合增加了抗肿瘤活性。
【Akeega患者资讯资料】
1、血液不良反应：建议患者定期监测其血细胞计数。建议患者在出现新的苍白、虚弱、呼吸困难、疲劳、出血、发烧或感染症状时联系其医生。
2、低钾血症、液体潴留和心血管不良反应：告知患者Akeega与可能导致QT间期延长的低钾血症有关。建议患者在前两个月至少每周监测一次高血压、低钾血症和液体潴留，然后每月监测一次。建议患者坚持使用皮质类固醇，并向医生报告低钾血症或水肿症状。
3、肝毒性和肝损害：告知患者Akeega与严重肝毒性有关。告知患者他们的肝功能将通过血液测试进行监测。建议患者立即向医生报告肝毒性症状。
4、肾上腺皮质功能不全：告知患者服用强的松的Akeega与肾上腺功能不全有关。建议患者向医生报告肾上腺皮质功能不全的症状。
5、低血糖：告知患者Akeega与低血糖有关。建议糖尿病患者在Akeega治疗期间和停药后监测血糖。
6、后部可逆性脑病综合征：告知患者他们有患后部可逆性脑病综合征(PRES)的风险，该综合征可能会出现癫痫发作、头痛、精神状态改变或视力改变等症状和体征。如果患者出现上述任何体征或症状，建议其联系医生。
7、剂量和给药：告知患者，每日口服一次Akeega和泼尼松(根据医生的说明)，未经咨询医生，不得中断或停止任何一种药物。
8、告知同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物治疗的患者，他们需要在Akeega治疗期间维持这种治疗。
9、告知患者，如果错过了每日剂量的Akeega，他们应在当天尽快服用正常剂量，并在第二天按照正常时间表继续服用下一剂。患者不应服用额外的片剂来弥补遗漏的剂量。指导患者每天空腹服用一次单剂量的Akeega片剂。指导患者在服用Akeega前2小时和后1小时不要进食。Akeega与食物一起服用会增加暴露量，并可能导致不良反应。指导患者用水整粒吞服片剂，不要打碎、压碎或咀嚼片剂。
10、胚胎-胎儿毒性：告知患者Akeega可能会伤害发育中的胎儿，并可能导致流产。建议有生殖能力的女性伴侣的男性在治疗期间和服用最后一剂Akeega后的4个月内使用有效的避孕方法。建议怀孕或可能怀孕的女性在处理Akeega片剂时采取保护措施。
信息来源：
https://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/Akeega-pi.pdf
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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