Columvi(glofitamab-gxbm，格菲妥单抗)中文说明书-价格-适应症-不良反应及注意事项

2023年6月15日，罗氏集团成员基因泰克公司宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Columvi(glofitamab，格菲妥单抗) 用于治疗在接受两个或更多系统治疗后，未另行说明的复发或难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞淋巴瘤(LBCL)的成年患者。 Columvi是目前首个也是唯一一个对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者进行固定疗程治疗的双特异性抗体。值得一提的是，Columvi是FDA批准的第三个用于淋巴瘤的双特异性抗体，也是第二个专门用于DLBCL的双特异性抗体。
 
【生产企业】Genentech, Inc.
【规格】一种无菌、无防腐剂、无色、透明的静脉输注溶液。规格①一个2.5mg/2.5mL(1mg/mL)单剂量小瓶。规格②一个10mg/10mL(1mg/mL)单剂量小瓶。
【商标】Columvi
【通用名】glofitamab-gxbm
【贮藏】在2℃至8℃下冷藏储存在原纸盒中，以避免光照。不要冻结。不要摇晃。

【Columvi适应症】
Columvi是一种双特异性CD20定向CD3T细胞接合剂，适用于患有复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（未另行说明）或滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞淋巴瘤(LBCL)的成年患者在两线或多线全身治疗后的治疗。
该适应症根据应答率和应答持久性在加速批准下获得批准。对该适应症的持续批准可能取决于确认试验中对临床益处的验证和描述。
 
【Columvi推荐剂量和给药方法】
一、 重要的剂量信息
1.仅通过包括0.2微米无菌在线过滤器的专用输液管线进行静脉输液。
2.Columvi只能由能够立即获得适当医疗支持的医生使用，包括控制严重CRS的支持性药物。
3.使用Columvi前确保充分水合。
4.每次给药前预先用药。在使用obinutuzumab进行预处理后，根据表1中的递增剂量方案使用Columvi，并使用适当的术前用药，包括地塞米松，以降低CRS的发生率和严重程度。
5.由于CRS的风险，患者应在加强剂量1(第1周期第8天2.5mg)输注期间和输注完成后24小时内住院。在递增剂量1期间出现任何等级CRS的患者应在递增剂量2(第1周期第15天10 mg)期间和完成后24小时内住院。未出现递增剂量1 CRS的患者可能会出现递增剂量2 CRS。
6.对于后续剂量，在之前的输注中出现≥ 2级CRS的患者应在下一次Columvi输注完成期间和之后24小时内住院。
二、 建议用量
1.Obinutuzumab预处理
在开始Columvi(见表1)前1、7天，在第1周期第1天静脉输注单剂量1000mg obinutuzumab预处理所有患者，以耗尽循环和淋巴组织B细胞。Obinutuzumab应以50毫克/小时的速度静脉输注。输注速率可每30分钟以50毫克/小时的增量递增至最大400毫克/小时。
2.Columvi递增剂量方案：Columvi剂量开始于递增剂量方案。在第1周期第1天完成obinutuzumab预处理后，根据表1中的递增剂量方案静脉输注Columvi。如表3所述，给每剂Columvi使用术前用药。

继续Columvi最多12个周期（包括第1周期递增给药）或直到疾病进展或不可接受的毒性，以先发生者为准。
3.监测细胞因子释放综合征
在医疗机构中静脉注射Columvi，可立即获得医疗支持以控制CRS，包括严重CRS。对于首个Columvi递增剂量(第1周期第8天2.5mg)，患者应在Columvi输注期间和完成后24小时内住院。在递增剂量1期间出现任何等级CRS的患者应在递增剂量2(第1周期第15天10mg)期间和完成后24小时内住院。递增剂量2的CRS可能发生在没有经历递增剂量1的CRS的患者中。对于后续输注(第2周期或后续周期的第1天30mg)，之前输注时出现≥ 2级CRS的患者应在下一次Columvi输注期间和完成后24小时内住院。对于延迟或漏服Columvi后的监测，请遵循表2中的建议。
4.延迟或遗漏剂量
如果Columvi的剂量延迟，则根据表2中的建议重新开始治疗，然后相应地恢复治疗计划。对于重复的2.5mg剂量，患者应在Columvi输注完成期间和24小时内住院。对于重复 10 mg 剂量，如果在最近的 24.2 mg 剂量期间发生任何等级CRS，患者应在完成Columvi输注期间和完成后5小时内住院。



三、 推荐的术前用药和预防性药物
给予以下术前用药以降低CRS和输注相关反应的风险。

1.肿瘤溶解综合征预防
在开始Columvi之前，对有肿瘤溶解综合征风险的患者给予抗高尿酸血症，确保足够的水合作用状态，并酌情监测。
2.抗病毒预防
在开始Columvi之前，考虑开始抗病毒预防，以防止疱疹病毒再次激活。对于风险增加的患者，考虑预防巨细胞病毒感染。
3.耶氏肺孢子虫肺炎
对于风险增加的患者，在开始Columvi之前考虑PJP预防。
四、 不良反应的剂量调整
1.细胞因子释放综合征
根据临床表现识别CRS。评估和治疗发热、缺氧和低血压的其他原因。如果怀疑CRS，请暂停Columvi，并根据表4中的建议和当前实践指南进行管理。对CRS进行支持性护理，其中可能包括对严重或危及生命的病例进行重症监护。

.神经毒性，包括ICANS
神经系统毒性（包括ICANS）的管理建议总结见表5。在出现神经系统毒性的最初体征（包括ICANS）时，应考虑神经病学评估，并根据神经毒性的类型和严重程度停用Columvi。排除神经系统症状的其他原因。提供支持治疗，其中可能包括重症监护。
表5：针对神经系统毒性(包括ICANS)的推荐剂量调整

其他不良反应
 

五、 制备和给药
1）制备
1.只要溶液和容器允许，胃肠外药物产品在给药前应目视检查颗粒物和变色。Columvi是一种无色的透明溶液。如果溶液浑浊、变色或含有可见颗粒，请丢弃小瓶。
2.在制备用于静脉输注的Columvi稀释溶液时使用无菌技术。
3.确定Columvi溶液的剂量，总体积以及所需的Columvi小瓶数量（见表7）。
2）稀释
· 按表7从输液袋中取出9.0%氯化钠注射液或45.7%氯化钠注射液的体积并弃去。
· 使用无菌针头和注射器从小瓶中取出所需体积的Columvi，并根据表7稀释到9.0%氯化钠注射液或45.7%氯化钠注射液的输液袋中，最终浓度为0.1mg / mL至0.6mg / mL。丢弃小瓶中剩余的任何未使用部分。
· 轻轻倒置输液袋混合溶液，以避免过度起泡。不要摇晃。
· 立即使用稀释的Columvi溶液。如果不立即使用，稀释的溶液可以储存：
1.在2°C至8°C下冷藏长达64小时，或
2.在室温下高达25°C长达4小时。
3.不要冷冻稀释的输注溶液。
4.如果储存时间超过这些限制，则丢弃稀释的输液。
用0.9%氯化钠注射液稀释的Columvi与由聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯(PE），聚丙烯(PP)或非PVC聚烯烃组成的静脉输液袋兼容。当用0.45%氯化钠注射液稀释时，Columvi与PVC组成的静脉输液袋兼容。
与聚氨酯 (PUR)、PVC 或 PE 产品接触表面的输液器以及由聚醚砜(PES) 或聚砜组成的在线过滤膜均未观察到不相容性。

六、给药
· 仅通过专用输液管路（包括无菌0.2微米在线过滤器）将Columvi作为静脉输注进行给药。
· 输注持续时间见表1。施用稀释的输注溶液的最长时间可以延长至8小时（见表4）。
· 不要将Columvi与其他药物混合。

【Columvi的警告和注意事项】
一、 细胞因子释放综合征
Columvi可导致严重和致命的细胞因子释放综合征(CRS)，CRS最常见的表现包括发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧。根据Columvi递增剂量方案开始治疗，以降低CRS风险，给予治疗前药物，并确保充分水合。患者应在完成2.5 mg递增剂量的输注期间和输注后24小时内住院。在2.5 mg递增剂量期间出现任何级别CRS的患者应在10 mg递增剂量期间和完成后24小时内住院。对于后续剂量，先前输注出现≥ 2级CRS的患者应在下一次输注期间和之后24小时内住院。在首次出现CRS迹象时，立即评估患者的住院情况，按照当前的实践指南进行管理，并实施支持性护理；根据严重程度，暂停或永久停用Columvi。
二、 神经毒性
Columvi可导致严重和致命的神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性(ICANS)。在接受Columvi治疗的145名患者中，任何级别中最常见的神经毒性为头痛(10%)、周围神经病(8%)、头晕或眩晕(7%)和精神状态改变(4.8%，包括意识模糊状态、认知障碍、定向障碍、嗜睡和谵妄)。2.1%的患者出现3级或更高级别的神经系统不良反应，包括嗜睡、谵妄和脊髓炎。4.8%的患者出现任何级别的ICANS。与导致头晕或精神状态改变的其他产品同时服用Columvi可能会增加神经毒性的风险。优化伴随药物和水合作用，以避免头晕或精神状态变化。制定适当的坠落预防措施。监测患者神经毒性的体征和症状，进行评估，并提供支持性治疗；根据严重程度停用或永久停用本品。对出现神经毒性(如震颤、头晕或可能立即损害认知或意识的不良反应)的患者进行评估，包括潜在的神经病学评估。建议受影响的患者避免驾驶和/或从事危险的职业或活动，如操作重型或潜在危险的机器，直到神经毒性完全消除。
三、 严重感染
Columvi可引起严重或致命的感染。Columvi不应用于活动性感染患者。根据指南进行抗菌预防。在Columvi治疗之前和期间监测患者的感染并适当治疗。根据严重程度暂停或考虑永久停用Columvi。
四、 肿瘤爆发
Columvi可导致严重的肿瘤恶化。表现包括淋巴瘤病变部位的局部疼痛和肿胀和/或新胸腔积液引起的呼吸困难。在初始治疗期间，应密切监测位于气道或重要器官附近的巨大肿瘤或疾病患者。监测由于肿瘤爆发继发的质量效应而导致的压迫或阻塞的体征和症状，并采取适当的治疗措施。保留脊柱直到肿瘤消退。
五、 胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制，Columvi在孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖能力的女性在使用Columvi治疗期间以及最后一次给药后1个月内使用有效的避孕措施。
 
【Columvi禁忌症】
无相关信息。
 
【Columvi药物相互作用】
无相关信息。
 
【Columvi不良反应】
1、Columvi的副作用包括：细胞因子释放综合征，肌肉骨骼疼痛，皮疹，疲劳，白细胞（淋巴细胞，中性粒细胞）减少，磷酸盐降低，尿酸升高，以及纤维蛋白原减少。
2、严重的眼部症状，如突然视力丧失、视力模糊、隧道视力、眼痛或肿胀或看到灯光周围有光晕；严重的心脏症状，如心跳加快、不规则或剧烈;颤动;呼吸急促;以及突然头晕、头晕或昏倒；严重头痛，意识模糊，言语不清，手臂或腿部无力，行走困难，失去协调，感觉不稳定，肌肉非常僵硬，高烧，大量出汗或震颤。
 
【Columvi在特殊人群中使用】
1、 妊娠
根据其作用机制，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用Columvi评估药物相关风险的可用数据。尚未对glofitamab-gxbm进行动物生殖和发育毒性研究。Glofitamab-gxbm引起T细胞活化和细胞因子释放；免疫激活可能会损害妊娠维持。此外，基于B细胞上CD20的表达和非妊娠动物中B细胞耗竭的发现，glofitamab-gxbm可导致子宫内暴露于glofitamab-gxbm的婴儿的B细胞淋巴细胞减少。已知人免疫球蛋白G (IgG)穿过胎盘；因此，Columvi具有从母亲传递给发育中的胎儿的潜力。告知妇女对胎儿的潜在风险。
2、 哺乳期
没有关于glofitamab-gxbm在母乳中的存在或对母乳喂养的儿童或泌乳量的影响的数据。由于人类IgG存在于母乳中，且glofitamab-gxbm的吸收有可能导致B细胞耗竭，建议女性在使用Columvi治疗期间以及最后一剂Columvi后的1个月内不要进行母乳喂养。
3、 具有生殖潜力的女性和男性
孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。妊娠试验在开始用药前验证具有生殖能力的女性的妊娠状态。建议有生育能力的女性患者在使用Columvi治疗期间以及在最后一剂Columvi后的1个月内使用有效的避孕措施。
4、 儿科用药
儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
5、 老年用药
在NP30179研究中，接受Columvi治疗的145名复发或难治性LBCL患者中，55%的患者年龄在65岁或以上，23%的患者年龄在75岁或以上。与年轻患者相比，65岁或以上患者的致命不良反应(主要来自新冠肺炎)发生率更高。在65岁或以上的患者和年轻患者之间没有观察到总体疗效差异。
 
【Columvi一般描述】
Glofitamab-gxbm是一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞结合剂。它是在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的重组人源化抗CD20 anti-CD3ɛ双特异性免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体。Glofitamab-gxbm具有大约197 kDa的分子量。
Columvi (glofitamab-gxbm)注射液是一种无菌、不含防腐剂、无色透明的溶液，以单剂量小瓶提供，用于静脉输注。
Columvi以2.5毫克/2.5毫升和10毫克/10毫升的单剂量小瓶提供，浓度为1毫克/毫升。每毫升溶液含有1毫克glofitamab-gxbm、组氨酸(0.63毫克)、组氨酸盐酸盐一水合物(3.34毫克)、蛋氨酸(1.49毫克)、聚山梨醇酯20 (0.5毫克)、蔗糖(82.15毫克)和注射用水(pH 5.5)。
 
【Columvi作用机制】
Glofitamab-gxbm是一种双特异性抗体，与B细胞表面表达的CD20和T细胞表面表达的CD3受体结合。Glofitamab-gxbm引起T细胞活化和增殖、细胞因子分泌和表达CD20的B细胞溶解。Glofitamab-gxbm在DLBCL小鼠模型中显示出体内抗肿瘤活性。
 
【Columvi患者资讯资料】
1、神经毒性：与神经毒性相关的体征和症状，包括ICANS、头痛、周围神经病变、头晕或精神状态改变。建议患者如果出现任何神经毒性的体征或症状，应立即联系医生。建议出现损害意识的神经毒性的患者避免驾驶或操作重型或有潜在危险的机器，直到神经毒性消失。
2、严重感染：告知患者Columvi可能导致严重感染。建议患者如果出现任何感染迹象(如发烧、寒战、虚弱)，应立即通知医。
3、肿瘤恶化：告知患者肿瘤恶化反应的潜在风险，并向其医报告与该事件相关的任何体征和症状(如局部疼痛和肿胀)以进行评估。
4、胚胎-胎儿毒性：告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在怀孕或即将怀孕时通知她们的医。建议具有生殖能力的女性在使用Columvi治疗期间以及最后一次给药后的1个月内使用有效的避孕方法。
5、建议妇女在接受Columvi治疗期间不要进行母乳喂养，并在最后一剂细胞因子释放综合征后1个月内告知患者CRS的风险。如果患者出现CRS的体征和症状(发烧、缺氧、低血压、寒战和心动过速)，建议患者立即就医。
6、向患者提供患者钱包卡，患者应始终随身携带。该卡描述了CRS的症状，如果出现这些症状，应提示患者立即就医。
 
信息来源：
https://www.gene.com/download/pdf/columvi_prescribing.pdf