Incyte制药公司于2023年3月22日宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Zynyz(retifanlimab-dlwr)用于治疗成人转移性或复发性局部晚期默克尔细胞癌(MCC)。
根据肿瘤缓解率和缓解持续时间针对该适应症的生物制剂许可申请(BLA)已获得美国FDA的加速批准。Zynyz对该适应症的持续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
批准Zynyz是基于POD1UM-201试验的数据，这是一项开放标签、多区域、单组研究，评估了Zynyz在患有转移性或复发性局部晚期MCC的成人中的应用，这些成人之前没有接受过晚期疾病的系统性治疗。研究结果显示，在未接受化疗的患者(n=65)中，Zynyz单药治疗的客观缓解率(ORR)为52% (95%可信区间[CI]: 40-65)，由独立中心审查(ICR)使用RECIST v1.1确定。12名患者(18%)出现完全缓解，22名患者(34%)出现部分缓解。在有反应的患者中，反应持续时间(DOR)在1.1月至24.9个月之间，根据landmark分析，76% (26/34)经历了6个月或更长的反应持续时间，62% (21/34)经历了12个月或更长的反应持续时间。
【生产企业】Incyte制药公司
【规格】注射：500mg/20mL (25mg/mL)溶液，单剂量小瓶。
【商标】Zynyz
【通用名】retifanlimab
【贮藏】在2℃至8℃的冷藏条件下，保存在原装纸盒中，以避光保存。请勿冷冻或摇晃。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)适应症】
Zynyz是一种程序性死亡受体-1(PD-1)阻断抗体，适用于治疗患有转移性或复发性局部晚期默克尔细胞癌的成人患者。
根据肿瘤应答率和应答持续时间，在加速批准下批准此适应症。对该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)推荐剂量和给药方法】
一、 建议用量
Zynyz的推荐剂量为500mg，每4周静脉输注30分钟，直至疾病进展、不可接受的毒性或长达24个月。将Zynyz稀释后静脉输液给药。
二、 不良反应剂量调整
不建议减少Zynyz的剂量。一般而言，对于严重(3级)免疫介导的不良反应，应停用Zynyz。如果出现危及生命的(4级)免疫介导的不良反应、需要全身性免疫抑制治疗的复发性严重(3级)免疫介导的反应，或在开始使用类固醇的12周内无法将皮质类固醇剂量降至每天10 mg或更低的泼尼松当量，永久停用Zynyz。
三、 制备和给药
请勿使用聚氨酯输液器给药Zynyz。给药前目视检查药瓶是否有颗粒物质和变色。Zynyz是一种透明至微乳白色、无色至淡黄色溶液，无颗粒。如果溶液浑浊、变色或含有微粒物质，请丢弃小瓶。请勿摇晃药瓶。
Ÿ 制备
1、 从一个小瓶中取出20mL(500mg)Zynyz，并丢弃所有未使用部分的小瓶。
2、 用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释Zynyz，使最终浓度在1.4 mg/mL至10mg/mL之间。使用聚氯乙烯(PVC)和邻苯二甲酸二-2-乙基己酯(DEHP)、聚烯烃共聚物、含聚酰胺的聚烯烃或乙烯醋酸乙烯酯输液袋。
3、 通过轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇晃。
4、 给药前目视检查输液袋是否有颗粒物质和变色。如果溶液变色或含有微粒物质，请将其丢弃。
Ÿ 储存稀释的Zynyz溶液
储存期间，请保护稀释的Zynyz溶液免受光线照射。在室温[最高25℃]下，从制备到输注结束不超过8小时。从制备时到输注结束，在2℃至8℃冷藏条件下储存不超过24小时。如果需要冷藏，请在给药前将稀释溶液冷却至室温。稀释溶液从冰箱中取出后，必须在4小时内(包括输注时间)给药。请勿冷冻或摇晃稀释溶液。
Ÿ 给药
通过聚乙烯或聚氯乙烯(PVC)静脉输注30分钟以上的稀释Zynyz溶液，并使用含有无菌、无热原、低结合蛋白质的聚醚砜、聚偏二氟乙烯或醋酸纤维素0.2微米至5微米的在线或附加过滤器或15微米目的在线或附加过滤器。请勿将Zynyz作为静脉推注给药。请勿通过同一输液管路同时输注其他药物。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)警告和注意事项】
一、 严重和致命的免疫介导不良反应
Zynyz是一种单克隆抗体，属于一类与程序性死亡受体-1 (PD-1)或PD-配体1 (PD-L1)结合，阻断PD-1/PD-L1通路，从而消除免疫反应抑制，并有可能打破外周耐受和诱导免疫介导的不良反应的药物。“警告和注意事项”下所列的免疫介导的不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导的反应。免疫介导的不良反应可以发生在任何器官系统或组织中，可能是严重的或致命的。开始使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗后，可能随时发生免疫介导的不良反应。虽然免疫介导的不良反应通常在使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗期间出现，但也可能在停用PD-1/PD-L1阻断抗体后出现。影响一个以上身体系统的免疫介导的不良反应可同时发生。
早期识别和处理免疫介导的不良反应对于确保安全使用PD-1/PD-L1阻断抗体至关重要。密切监测患者是否存在可能是潜在免疫介导不良反应的临床表现的症状和体征。在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。对于疑似免疫介导的不良反应，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括适当的专业咨询。
根据严重程度停用或永久停用Zynyz。一般而言，如果Zynyz需要中断或中止治疗，则给予全身性皮质类固醇治疗(1至2mg/kg/天泼尼松或同等治疗)，直至改善至1级或以下。当改善至1级或以下时，开始皮质类固醇减量，并持续减量至少1个月。对于不能用皮质类固醇控制免疫介导的不良反应的患者考虑使用其他全身性的免疫抑制剂。
1、免疫介导性肺炎
Zynyz可引起免疫介导性肺炎。在使用其他PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的患者中，既往接受过胸部放射治疗的患者中肺炎的发生率较高。
2、免疫介导性结肠炎
Zynyz可引起免疫介导性结肠炎。接受PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎患者出现巨细胞病毒感染/再激活。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复感染性检查以排除其他病因。
3、免疫介导性肝炎
Zynyz可引起免疫介导性肝炎。
4、免疫介导的内分泌疾病
1）肾上腺机能不全
Zynyz可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或以上肾上腺功能不全，对症治疗，包括临床指示的激素替代治疗。根据严重程度停用或永久停用Zynyz。
2）下垂体炎
Zynyz可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与肿块效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缩小。垂体炎可导致垂体功能减退。按照临床指示开始激素替代治疗。根据严重程度停用或永久停用Zynyz。
3）甲状腺疾病
Zynyz可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌疾病。甲状腺功能亢进后可出现甲状腺功能减退。根据临床指示，开始甲状腺功能亢进的激素替代治疗或药物治疗。根据严重程度停用或永久停用Zynyz。
4）甲状腺机能减退
接受Zynyz治疗的10% (42/440)患者发生甲状腺功能减退，但没有患者因甲状腺功能减退停用Zynyz。甲状腺功能减退导致0.5%的患者停用Zynyz。1例患者需要全身性皮质类固醇，79% (33/42)的患者接受了内分泌治疗。
5）甲状腺机能亢进
6% (24/440)接受Zynyz治疗的患者发生甲状腺功能亢进，无患者因甲状腺功能亢进而停用Zynyz。甲状腺功能亢进导致1例患者Zynyz停药。13% (3/24)的患者需要全身性皮质类固醇，46% (11/24)的患者接受内分泌治疗。
6）可能伴有糖尿病酮症酸中毒的1型糖尿病
监测患者是否出现高血糖或其他糖尿病体征和症状。按照临床指示开始胰岛素治疗。根据严重程度停用Zynyz。
7）免疫介导性肾炎伴肾功能不全
Zynyz可引起免疫介导性肾炎。
8）免疫介导的皮肤不良反应
Zynyz可引起免疫介导的皮疹或皮炎。使用PD-1/PD-L1阻断抗体时，出现了大疱性和剥脱性皮炎，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹(DRESS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度停用或永久停用Zynyz。
9）其他免疫介导的不良反应
在接受Zynyz治疗的440名患者中，发生了以下具有临床意义的免疫介导的不良反应，发生率< 1%或与使用其他PD-1/PD-L1阻断抗体一起报告，包括严重或致命病例。心/血管：心肌炎、心包炎、脉管炎，胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎；肌肉骨骼：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症(及相关后遗症，包括肾衰竭)、关节炎、风湿性多肌痛；神经学：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力(包括恶化)、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病；眼部：葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎性毒性。某些病例可能与视网膜脱离有关。可出现包括失明在内的各种级别的视力障碍。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，应考虑Vogt-小柳-原田综合征，因为这可能需要全身类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。内分泌：甲状旁腺功能减退。其他(血液学/免疫)：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎性反应综合征、组织细胞性坏死性淋巴结炎、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥。
二、 输液相关反应
在接受Zynyz治疗的440名患者中，有1名(0.2%)发生了严重的输液相关反应，监测患者输注相关反应的体征和症状。根据反应的严重程度中断或减慢输注速度或永久中止Zynyz。对于先前对输注治疗性蛋白质有全身反应的患者，考虑预先使用退烧药和/或抗组胺药。
三、 同种异体HSCT移植的并发症
接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的患者在接受PD-1/PD-L1阻断抗体治疗之前或之后，可能会发生致命性和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、低强度调理后的肝小静脉闭塞性疾病和需要类固醇的发热综合征(未确定感染原因)。尽管在PD-1/PD-L1阻断和异基因HSCT之间进行了干预治疗，但仍可能发生这些并发症。密切跟踪患者，寻找移植相关并发症的证据并及时干预。在异基因HSCT之前或之后，考虑使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的益处与风险。
四、 胚胎-胎儿毒性
根据Zynyz的作用机制，对孕妇使用Zynyz会对胎儿造成伤害。动物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路可导致发育中胎儿发生免疫介导的排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。告知女性胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在Zynyz治疗期间和末次给药后4个月内使用有效避孕方法。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)禁忌症】
无相关信息。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)药物相互作用】
无相关信息
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)不良反应】
Zynyz最常见的副作用包括：疲劳；肌肉和骨骼疼痛；瘙痒；腹泻；皮疹；发烧；恶心。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)在特殊人群中使用】
1、妊娠
根据Zynyz的作用机制，对孕妇给予Zynyz会对胎儿造成伤害，没有关于孕妇使用Zynyz的可用数据。动物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路可导致发育中胎儿发生免疫介导性排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。已知人IgG4免疫球蛋白(IgG4)可穿过胎盘；因此，Zynyz有可能从母体传播给发育中的胎儿。告知女性药物对胎儿的潜在风险。
2、哺乳期
没有资料表明母乳中存在Zynyz，或其对母乳喂养的儿童或泌乳量的影响。已知母乳中存在母体IgG。尚不清楚母乳喂养儿童局部胃肠道暴露和有限系统暴露对Zynyz的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在治疗期间以及最后一次服用Zynyz后的4个月内不要进行母乳喂养。
3、具有生殖潜力的男性和女性
Zynyz在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害，在开始Zynyz之前，验证具有生殖潜力的雌性的怀孕状态，告知有生殖潜力的女性在使用Zynyz治疗期间和末次给药后4个月内使用有效避孕方法。
4、儿科用药
Zynyz治疗儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
5、老年用药
在使用Zynyz治疗的65例转移性或复发性局部晚期MCC患者中，79%为65岁或以上，37%为75岁或以上。Zynyz的临床研究未包括足够数量的老年患者，无法确定65岁及以上患者的反应是否与年轻成年患者不同。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)一般描述】
retifanlimab是一种程序性死亡受体-1(PD-1)——阻断抗体，是一种在中国仓鼠卵巢细胞中产生的人源化IgG4单克隆抗体。retifanlimab的分子量约为148 kDa。
Zynyz(retifanlimab)注射液是一种无菌、不含防腐剂、清澈至微乳白色、无色至淡黄色的静脉注射用溶液。溶液中无可见颗粒。
每个单剂量药瓶中均含有500 mg溶于20 mL溶液中的retifanlimab。每mL中含有25 mg retifanlimab、冰醋酸(0.18 mg)、聚山梨酯80 (0.1 mg)、乙酸钠(0.57 mg)、蔗糖(90 mg)和注射用水。pH值为5.1。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)作用机制】
PD-1配体PD-L1和PD-L2与T细胞上发现的PD-1受体结合，抑制T细胞增殖和细胞因子产生。部分肿瘤发生PD-1配体上调，通过该途径的信号传导有助于抑制肿瘤的主动T细胞免疫监视。retifanlimab与PD-1受体结合，阻断与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，并增强T细胞活性。
【Zynyz(retifanlimab-dlwr)患者资讯资料】
1、肺炎：建议患者在出现肺炎迹象或症状时立即联系医生，包括咳嗽、胸痛或气短的新症状或恶化症状。
2、结肠炎；建议患者在出现结肠炎的体征或症状时立即联系其医生，包括腹泻、便血或粘液或严重腹痛。
3、肝炎:建议患者在出现肝炎迹象或症状时，立即联系医生。
4、内分泌疾病:建议患者在出现甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎或1型糖尿病的迹象或症状时，立即联系医生。
5、肾炎:建议患者在出现肾炎的迹象或症状时，立即联系医生。
6、皮肤不良反应：如果患者出现新的皮疹，建议其立即医生。
7、其他免疫介导的不良反应：告知患者免疫介导的不良反应可能发生，并可能涉及任何器官系统，并在出现任何新的或恶化的体征或症状时立即联系医生。
8、输液相关反应：建议患者在出现输液相关反应的体征或症状时立即联系医生。
9、同种异体HSCT或实体器官移植排斥的并发症：建议患者，如果出现同种异体HSCT后并发症或实体器官移植排斥的体征或症状，应立即联系医生。
10、胚胎-胎儿毒性：告知Zynyz可能对胎儿造成伤害，并告知医生已知或疑似怀孕的情况。建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和服用最后一剂Zynyz后的4个月内使用有效的避孕方法。
11、哺乳期：建议女性患者在服用Zynyz期间以及最后一次给药后的4个月内不要进行母乳喂养。
信息来源：
[1]https://www.rxlist.com/Zynyz-drug.htm
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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