2023年3月24日，Pharming公司宣布美国FDA已经批准Joenja（leniolisib）上市，用于治疗12岁及以上患有磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征（APDS）的成人/青少年患者。Joenja是一款选择性靶向磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）的口服抑制剂。
这是FDA批准的首款针对APDS的疗法，是一种针对12岁及以上成人和儿童APDS患者的靶向治疗药物。
FDA此次批准是基于一项II/III期研究的积极数据，该研究达到了淋巴结减小和免疫缺陷纠正的共同主要终点。结果显示，Leniolisib组和安慰剂组受试者的淋巴结减小差异为0.25（P=0.006），外周血中的初始B细胞（naïve B cells）比例差异为37.30%（P=0.0002）。另外，与APDS相关的疾病标志物减少，其临床特征包括显著的淋巴细胞增殖和免疫功能障碍，以及淋巴瘤风险增加。
【生产企业】Pharming公司
【规格】片剂: 70mg leniolisib
【商标】Joenja
【通用名】leniolisib
【贮藏】储存在20℃至25℃下；允许偏差在15℃至30℃之间。不要冷藏，在原容器中储存和分配。
【Joenja（leniolisib）适应症】
Joenja适用于治疗12岁及以上成人和儿童患者的活化磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)综合征(APDS)。
【Joenja（leniolisib）推荐剂量和给药方法】
一、用Joenja治疗前的测试
在开始Joenja治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。
二、推荐剂量和给药
12岁及以上体重大于或等于45kg的成人和儿童患者的Joenja推荐剂量为70mg，每天口服两次，间隔约12小时，可以随餐或不随餐。体重低于45kg的患者没有推荐剂量。
建议患者，如果一剂药错过超过6小时，请等待并在通常时间服用下一剂药。
建议患者，如果在服用Joenja后1小时内出现呕吐，应尽快服用Joenja。如果给药后超过1小时出现呕吐，请等待并在通常时间服用下一剂。
三、 用药过量
如果发生用药过量，监测患者是否有任何不良反应的迹象或症状。Joenja用药过量的治疗包括一般支持措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。
【Joenja（leniolisib）警告和注意事项】
一、 胚胎-胎儿毒性
根据动物实验结果，孕妇服用Joenja可能会对胎儿造成伤害。根据AUC比较，在器官形成期对大鼠和兔子施用leniolisib导致胚胎-胎儿毒性，包括畸形，暴露量比APDS患者的最大推荐人类剂量(MRHD)高2-6倍。在开始治疗前，核实有生育能力的患者的妊娠状况。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次给药后1周内使用高效避孕方法。
二、 疫苗接种
如果在Joenja治疗期间接种减毒活疫苗，效果可能会降低。
【Joenja（leniolisib）禁忌症】
无相关信息。
【Joenja药物相互作用】
一、 其他药物对Joenja的影响
1、强力CYP3A4抑制剂
Joenja是CYP3A4的底物。与伊曲康唑(一种强CYP3A4抑制剂)合用时，leniolisib暴露增加了2倍。应避免将Joenja与强CYP3A4抑制剂同时使用。
2、强力和中度CYP3A4诱导剂
强力和中度CYP3A4诱导剂合用可能会减少leniolisb的暴露量，从而降低leniolisb的疗效。因此，应避免将Joenja与强、中度CYP3A4诱导剂合用。
二、Joenja对其他药物的影响
1、CYP1A2代谢的药物具有狭窄的治疗指数
leniolisib在体外以时间依赖的方式抑制CYP1A2。避免将Joenja与主要通过同工酶CYP1A2代谢且治疗指数较窄的药物同时使用。
2、BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物
leniolisib在体外抑制BCRP、OATP1B1和OATP1B3。Joenja对BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的作用尚未进行临床研究。由于这些底物的全身暴露可能会增加，因此应避免将Joenja与BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物药物同时使用。
【Joenja（leniolisib）不良反应】
最常见的不良反应(> 10%)是头痛、鼻窦炎和特应性皮炎。
【Joenja在特殊人群中使用】
1、妊娠
基于动物研究的发现，Joenja可导致胎儿损伤。没有关于孕妇使用Joenja的可用数据，以告知重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结果的药物相关风险。在动物生殖研究中，怀孕大鼠和兔子在器官形成期口服leniolisib，暴露量约为AUC MRHD的2-6倍，产生胚胎毒性，包括畸形。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
2、哺乳期
尚无数据表明人乳中存在leniolisib或其代谢物，或其对母乳喂养的婴儿或泌乳量的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现来自leniolisib的严重不良反应，建议女性在接受Joenja治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。
3、具有生殖潜力的男性和女性
根据动物研究结果，孕妇服用Joenja可能会对胎儿造成伤害。在开始Joenja之前验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。建议具有生殖潜力的女性患者在Joenja治疗期间使用高效避孕药，并在最后一剂药物后继续避孕1周。
4、儿科用药
Joenja治疗活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征的安全性和有效性已在12岁及以上的儿科患者中得到证实。一项针对12岁及12岁以上成人和儿童患者的充分且良好对照的研究证据支持使用Joenja治疗该适应症。对于12岁及以上体重低于45 kg的儿科患者，没有推荐剂量。尚未确定Joenja对12岁以下儿童患者的安全性和有效性。
5、老年用药
由于Joenja的临床研究不包括任何65岁及以上的患者，因此无法确定他们的反应是否与年轻成年患者不同。
6、肝脏损伤
leniolisib主要(60%)由肝脏代谢。尚未研究肝功能损害对leniolisib药代动力学的影响。不建议中度至重度肝功能损害的患者使用Joenja。
【Joenja（leniolisib）一般描述】
leniolisib是一种激酶抑制剂。leniolisib磷酸盐具有以下结构式：
分子式为C21H25F3N6O2•H3PO4，分子量为游离碱450.47克/摩尔，磷酸盐548.46克/摩尔。leniolisib phosphate为白色至微黄色至微绿色粉末。leniolisib磷酸盐的水溶性依赖于pH值，随着pH值的增加，溶解度降低。
Joenja薄膜衣片用于口服给药。每片包含70 mg的leniolisib(相当于85 mg的leniolisib磷酸盐)和以下非活性成分：胶体二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠。片剂薄膜包衣含有羟丙基甲基纤维素、氧化铁红、氧化铁黄、聚乙二醇、滑石和二氧化钛。
【Joenja（leniolisib）作用机制】
leniolisib通过阻断PI3K-δ的活性结合位点来抑制PI3K-δ。在无细胞分离酶试验中，与PI3K-α(28倍)、PI3K-β(43倍)、PI3K-γ(257倍)以及更广泛的kinome相比，leniolisib对PI3K-δ具有选择性。在基于细胞的试验中，leniolisib降低pAKT通路活性，抑制B和T细胞亚群的增殖和活化。编码p110-δ催化亚基的基因中的功能获得变体或编码p85-α调节亚基的基因中的功能丧失变体各自引起PI3K-δ的过度活动。leniolisib抑制导致PIP3产量增加、下游mTOR/AKT途径过度活跃以及B和T细胞失调的信号通路。
【Joenja（leniolisib）患者资讯资料】
1、胚胎-胎儿毒性：告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性告知医生已知或疑似怀孕的情况。建议具有生殖潜力的女性在接受Joenja治疗期间以及最后一次给药后1周内使用高效避孕药。
2、哺乳期：建议女性在接受Joenja治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。
3、药物相互作用：告知患者Joenja可能和某些其他药物发生相互作用。
4、给药：告知患者Joenja可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。告知患者，如果他们错过了超过6小时的剂量，则跳过错过的剂量，按计划服用下一个剂量。如果服用Joenja后1小时内出现呕吐，应尽快服用一剂。
信息来源：
[1]https://www.rxlist.com/Joenja-drug.htm
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