Kineret (anakinra，阿那白滞素)是一种重组、非糖基化形式的人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)，最初Swedish Orphan Biovitrum(Sobi)公司宣布于2001年11月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于中度至重度活动性类风湿性关节炎。目前还被批准应用于儿童与成人的早发性多系统炎症性疾病(NOMID)、IL-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏症和COVID-19。
2013年1月8日，FDA批准Kineret用于儿童与成人的早发性多系统炎症性疾病(NOMID)治疗。本品成为了第一也是唯一一种经FDA批准的NOMID治疗药物，NOMID是cryopyrin蛋白相关的周期性综合征(CAPS)中最为严重的症状。该药物长达5年的研究表明，本品除了能够控制日常症状，如发热、皮疹、头痛、关节痛等，对于稳定中枢神经系统(CNS)的功能(如听力和视力等)有着确切的疗效。
2020年12月22日，FDA批准补充生物制品许可申请(sBLA) Kineret用于治疗IL-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏症。Kineret的安全性和有效性在一项长期自然史研究中进行了评估，其中包括9名接受Kineret治疗长达10年的DIRA患者（开始Kineret治疗时年龄为1个月至9岁）。所有九名患者在接受Kineret治疗时都达到了炎症缓解。
2022年11月10日，FDA已发布Kineret注射液的紧急使用授权 (EUA)，用于治疗某些住院成人的COVID-19。Kineret 被证明可以改善需要补充氧气的COVID-19肺炎住院患者的预后，减少严重呼吸衰竭的进展和死亡率，并且可以长期保持这种益处。
【生产企业】Swedish Orphan Biovitrum（Sobi）公司
【规格】注射：100mg /0.67mL溶液装在一次性预充式注射器中，用于皮下注射，带刻度的注射器允许注射剂量在20mg和100mg之间。
【商标】Kineret
【通用名】anakinra
【中文名】阿那白滞素
【贮藏】Kineret应储存在2℃至8℃的冰箱中，不要冻结或摇晃，避光。
【Kineret适应症】
1、 活动期类风湿性关节炎
Kineret适用于缓解中度至重度活动期类风湿性关节炎(RA)的体征和症状，并减缓其结构性损伤的进展，适用于1种或多种缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)无效的18岁或以上患者。Kineret可单独使用或与除肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂以外的DMARDs联合使用。
2、 Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)
Kineret适用于治疗新生儿发病的多系统炎症性疾病(NOMID)。
3、 白介素-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏
Kineret适用于治疗白介素-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏症。
4、 COVID-19
FDA已发布Kineret注射液的紧急使用授权(EUA)，用于治疗某些住院成人的COVID-19。这些患者包括需要辅助供氧（低或高流量）的肺炎患者，这些患者有进展为重度呼吸衰竭的风险，并且很可能具有升高的血浆可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体。
【Kineret推荐剂量和给药方法】
1、 活动性类风湿性关节炎
用于治疗类风湿性关节炎患者的Kineret的推荐剂量为100mg/天，每天通过皮下注射给药。更高的剂量不会导致更高的反应。该剂量应该在每天大约相同的时间给药。
2、 Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)
对于NOMID患者，Kineret的推荐起始剂量为1-2mg/kg。剂量可以单独调整到每天最多8毫克/千克，以控制活动性炎症。以0.5至1毫克/千克的增量调整剂量。一般建议每日给药一次，但剂量可分为每日两次给药。每个注射器都是一次性使用的。每次注射都必须使用新的注射器。每次剂量后任何未使用的部分都应丢弃。
3、 缺乏白细胞介素-1受体拮抗剂(DIRA)
对于DIRA患者，Kineret的推荐起始剂量为每天1-2mg/kg。剂量可以单独调整到每天最多8毫克/千克，以控制活动性炎症。以0.5至1毫克/千克的增量调整剂量。每个注射器都是一次性使用的。每次注射都必须使用新的注射器。每次剂量后任何未使用的部分都应丢弃。
4、 COVID-19
根据FDA的应急使用授权，COVID-19成人的推荐剂量为每日100mg，皮下注射，持续10天，而对于重度肾功能不全或终末期肾病的COVID-19患者（肌酐清除率 < 30mL/min，根据血清肌酐水平估计）应考虑100mg隔日给药一次，10天内共给药5次。
5、 肾功能不全
医生应考虑对患有严重肾功能不全或终末期肾病(定义为肌酐清除率< 30mL/min，根据血清肌酐水平估算)的患者隔日给予处方剂量的Kineret。
6、 给药
医生应向患者或护理人员提供正确使用的给药说明。在患者或护理人员完全理解程序并有能力正确注射本品之前，不得允许患者或护理人员使用Kineret。应根据使用说明服用处方剂量的Kineret，并丢弃任何未使用的部分。使用Kineret后，必须遵循正确的程序处理注射器和任何残留药物。不要使用超过纸箱上显示的有效期的Kineret。给药前目视检查溶液是否有颗粒物质和变色。溶液中可能有微量的半透明至白色的小无定形蛋白质颗粒。如果溶液变色或混浊，或者存在异物，则不应使用预充式注射器。如果给定注射器中半透明至白色无定形颗粒的数量过多，请勿使用该注射器。
7、 过量
在RA或NOMID的临床试验中，尚未报告过Kineret用药过量的病例。在脓毒症试验中，在72小时的治疗期内，当给予RA患者的平均计算剂量高达35倍时，未发现由Kineret引起的严重毒性。
【Kineret警告和注意事项】
一、 严重感染
在类风湿性关节炎的临床试验中，与安慰剂(< 1%)相比，Kineret与严重感染的发生率增加(2%)有关。如果患者出现严重感染，应停止使用Kineret治疗RA。在接受Kineret治疗的NOMID和DIRA患者中，当停止Kineret治疗时，疾病发作的风险应与继续治疗的潜在风险进行权衡。活动性感染患者不应开始使用Kineret治疗。尚未评估Kineret在免疫抑制患者或慢性感染患者中的安全性和有效性。通过阻断肿瘤坏死因子(TNF)影响免疫系统的药物与潜伏性结核(TB)再活化的风险增加有关。服用Kineret等阻断IL-1的药物可能会增加结核病或其他非典型或机会性感染的风险。在开始Kineret治疗前，医生应遵循当前CDC指南，评估和治疗潜在的结核感染。
二、 使用TNF阻断剂
在一项为期24周的RA患者同时使用Kineret和依那西普治疗的研究中，联合用药组的严重感染率(7%)高于单独使用依那西普组(0%)。与单独使用依那西普相比，联合使用Kineret和依那西普并未导致更高的ACR反应率。不建议将Kineret与TNF阻断剂联合使用。
三、 过敏反应
据报告，Kineret出现了过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。如果出现严重的过敏反应，应停止服用Kineret并开始适当的治疗。Kineret是IL-1Ra的重组形式，这是DIRA患者所缺乏的。DIRA患者可能会增加过敏反应的风险，尤其是在开始Kineret治疗后的前几周。在此期间，应密切监测患者。如果出现严重过敏反应，应开始适当的治疗，并考虑停用Kineret。
四、 免疫抑制
Kineret治疗对活动性和/或慢性感染以及恶性肿瘤发展的影响尚不清楚。
五、 免疫接种
在安慰剂对照的临床试验(n=126)中，当破伤风/白喉类毒素疫苗与Kineret同时施用时，Kineret和安慰剂治疗组之间的抗破伤风抗体应答没有差异。尚无关于接受Kineret的患者接种其他灭活抗原的效果的数据。尚无关于接受Kineret治疗的患者中活疫苗接种效果或活疫苗继发感染传播的数据。因此，活疫苗不应与Kineret同时使用。
六、 中性粒细胞计数
接受Kineret治疗的患者可能会出现中性粒细胞计数减少。因此，在开始Kineret治疗前和接受Kineret治疗时，应评估中性粒细胞计数，每月评估一次，持续3个月，此后每季度评估一次，持续1年。在安慰剂对照研究中，8%接受Kineret治疗的RA患者的中性粒细胞计数下降，至少达到一个世界卫生组织毒性等级，而安慰剂对照组为2%。9名接受Kineret治疗的患者(0.4%)出现中性粒细胞减少症(ANC < 1 x 109/L)。对43名NOMID患者进行了长达60个月的随访，其中2名患者出现了中性粒细胞减少症，并在持续Kineret治疗过程中逐渐缓解。
【Kineret禁忌症】
已知对大肠杆菌衍生蛋白、Kineret或产品的任何成分过敏的患者禁用Kineret。
【Kineret药物相互作用】
尚未在人类受试者中进行药物相互作用研究。在大鼠中进行的毒理学和毒物动力学研究表明，当甲氨蝶呤或Kineret同时给药时，这两种药物的清除率或毒理学特征没有任何变化。
TNF阻断剂：在接受Kineret和依那西普联合治疗的患者中，观察到的严重感染率高于接受依那西普单独治疗的患者。2%同时接受Kineret和依那西普治疗的患者出现中性粒细胞减少症(ANC < 1 x 109/L)。不建议将Kineret与TNF阻断剂联合使用。
【Kineret不良反应】
1、Kineret可能会导致严重的副作用，包括：荨麻疹、呼吸困难、面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀、严重头晕、出汗、严重瘙痒、喘息、心跳加快或剧烈、昏厥、发烧、出汗、发冷、疲倦感、呼吸急促、咳嗽、口腔和喉咙疼痛、身体疼痛和体重减轻。如果您有上述任何症状，请立即就医。
2、Kineret最常见的副作用包括：类风湿性关节炎症状恶化、恶心、呕吐、腹泻、胃痛、头痛、关节痛、流感症状、鼻塞、打喷嚏、喉咙痛以及注射部位发红、瘀伤、疼痛或肿胀。
【Kineret在特殊人群中使用】
1、妊娠
关于孕妇使用Kineret的回顾性研究和病例报告的可用数据不足以确定重大出生缺陷、流产或母婴不良事件的药物相关风险。活动性类风湿性关节炎或低温蛋白相关周期性综合征(CAPS)对母亲和胎儿有风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠和兔子皮下注射Kineret，在剂量达到人类最大推荐剂量的25倍时，没有证据表明会对胎儿造成伤害(MRHD)。
2、哺乳期
没有关于人乳或动物乳中存在Kineret或其对泌乳量的影响的数据。来自一项小型回顾性研究和上市后病例报告的可用公布数据并未证实母亲在哺乳期使用Kineret与对母乳喂养婴儿的不良影响之间存在关联。哺乳期有限的临床数据排除了明确确定哺乳期婴儿服用Kineret的风险。因此，母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对Kineret的临床需求以及Kineret或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一起考虑。
3、儿科用药
1）NOMID
NOMID研究包括36名儿科患者：13名小于2岁，18名2至11岁，5名12至17岁。所有年龄组均给予1–2mg/kg/天的皮下Kineret起始剂量。无论年龄大小，平均维持剂量3-4mg/kg/天足以在整个研究中维持临床反应，但有时严重受影响的患者需要更高的剂量。预充式注射器不允许施用低于20mg的剂量。
2）白细胞介素-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏症
在DIRA患者中进行的研究包括9名儿科患者(开始Kineret治疗时年龄为1个月至9岁)。大多数患者接受的起始剂量为1至2毫克/千克/天。剂量高达7.5毫克/千克/天。预充式注射器不允许施用低于20 mg的剂量。
3）幼年类风湿性关节炎(JRA)
尚未确定Kineret治疗幼年类风湿性关节炎(JRA)儿童患者的安全性和有效性。
Kineret在一项单随机、双盲、多中心试验中对86例多关节病程JRA患者进行了研究；年龄2-17岁，每天皮下注射1毫克/公斤，最大剂量为100毫克。50名在12周的开放性试验后获得临床缓解的患者被随机分配到Kineret组(25名患者)或安慰剂组(25名患者)，在接下来的16周内每天给药。在一项同伴扩展研究中，这些患者中的一部分继续使用Kineret进行长达1年的开放性治疗。在这些研究中观察到了与成人RA患者相似的不良事件概况。这些研究数据不足以证明疗效，因此，不建议JRA的儿科使用Kineret。
4、老年用药
在临床试验中，共研究了752名年龄≥ 65岁的类风湿性关节炎患者，包括163名年龄≥ 75岁的患者。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的差异，但是不能排除一些老年人更大的敏感性。因为一般来说，老年人群的感染率较高，所以在治疗老年人时应谨慎。已知该药物主要通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。
5、肾功能损害
已知该药物主要通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。
6、肝功能损害
尚未进行正式研究来检查肝功能损害患者皮下注射Kineret的药代动力学。
【Kineret一般描述】
Kineret (anakinra)是一种重组、非糖基化形式的人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)。Kineret不同于天然人IL1Ra，因为它在其氨基末端增加了一个甲硫氨酸残基。Kineret由153个氨基酸组成，分子量为17.3千道尔顿。它是使用大肠杆菌细菌表达系统通过重组DNA技术生产的。
Kineret采用一次性预充式玻璃注射器，配有29号针头，是一种无菌、透明、无色至白色、不含防腐剂的溶液，用于每日皮下(SC)给药。该溶液可能含有微量的半透明至白色的小无定形蛋白质颗粒。每个预装的玻璃注射器含有：0.67毫升(100毫克)的anakinra溶液(pH 6.5)，该溶液含有无水柠檬酸(1.29毫克)、乙二胺四乙酸二钠(0.12毫克)、聚山梨醇酯80 (0.70毫克)和氯化钠(5.48毫克)的注射用水。预充式注射器包含连接到内针盖上的外部刚性塑料针罩。注射器或针头护罩部件不是由天然橡胶乳胶制成的。
【Kineret (anakinra)作用机制】
Kineret通过竞争性抑制IL-1与白细胞介素-1 I型受体(IL-1RI)的结合来阻断IL-1α和β的生物活性，IL-1 I型受体在多种组织和器官中表达。
IL-1的产生是在对炎症刺激的反应中诱导的，并介导各种生理反应，包括炎症和免疫反应。IL-1具有广泛的活性，包括通过诱导蛋白多糖的快速损失而降解软骨，以及刺激骨吸收。Ra患者滑膜和滑液中天然存在的IL-1Ra水平不足以与局部产生的IL-1的升高量竞争。在大多数患有低温蛋白相关周期性综合征(如NOMID)的患者中发现了CIAS1/NLRP3基因的自发突变。
CIAS1/NLRP3编码炎症体的一种成分——低温蛋白。活化的炎症小体导致IL-1β的蛋白水解成熟和分泌，IL-1β在全身炎症和NOMID的表现中起重要作用。DIRA是一种常染色体隐性单基因自身炎症性疾病，由IL1RN基因突变引起，导致白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)分泌减少。IL-1Ra的缺乏导致无对抗的IL-1α和IL-1β促炎信号传导，引起皮肤和骨骼受累的全身性炎症。
【Kineret患者资讯资料】
1、向患者说明Kineret的正确剂量和用法。
2、告知患者及其医生正确处置的重要性，并告诫他们不要重复使用针头、注射器和药品。病人应该有一个用于处理用过的注射器的防刺穿容器。应根据医生提供的说明处理满容器。
3、感染：告知患者Kineret可能会降低其免疫系统抵抗感染的能力。告知患者如果出现任何感染症状，联系医生的重要性。
4、注射部位反应：医生应该向患者解释，在临床试验中，几乎有四分之一的患者在注射部位出现了反应。注射部位反应可能包括疼痛、红斑、肿胀、瘙痒、瘀伤、肿块、炎症、皮炎、水肿、荨麻疹、水疱、发热和出血。
5、告知患者或其医生，注射前应将预装注射器从冰箱中取出，并在室温下放置30分钟。应告诫患者避免注射到已经肿胀或发红的部位。任何持续的反应都应引起医生的注意。
6、过敏或其他药物反应：告知患者过敏和其他药物不良反应的体征和症状，以及如果患者出现任何这些体征和症状时应采取的适当措施。告知DIRA患者及其医生，DIRA患者可能会增加过敏反应的风险，尤其是在治疗的前几周，应密切监测。
信息来源：
[1] https://www.rxlist.com/filspari-drug.htm
[2]https://drive.google.com/file/d/1aE_1XYQqLKDZZZQIOMqU-a-VhQUGIT8w/view
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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