2022年12月12日，Mirati Therapeutics宣布FDA已加速批准Krazati（adagrasib），作为具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治疗选择。
Krazati是全球第2款获批的口服KRAS抑制剂。2021年，Krazati(adagrasib)在美国获得突破性疗法认定，作为携带KRAS G12C突变且既往接受过至少一种全身治疗的非小细胞肺癌患者的潜在治疗。
【生产企业】Mirati Therapeutics
【规格】片剂：200mg
【商标】Krazati
【通用名】adagrasib
【中文名】阿达格拉西布
【研究代码】MRTX849
【贮藏条件】将片剂储存在20℃至25℃的室温下。允许温度在15℃到30℃之间波动。
【Krazati（adagrasib）适应症】
Krazati适用于治疗患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，根据FDA批准的试验确定是否适用，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。
该适应症根据客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)获得加速批准，该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
【Krazati（adagrasib）推荐剂量和给药方法】
一、 患者选择
根据血浆或肿瘤标本中KRAS G12C突变的存在，选择使用Krazati治疗局部晚期或转移性NSCLC的患者。如果在血浆标本中没有检测到突变，则检测肿瘤组织。
二、 推荐剂量
Krazati的推荐剂量为600mg，每日两次口服，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。随餐或不随餐，每天在同一时间服用Krazati。整片吞下。不要咀嚼、压碎或分裂药片。如果服用Krazati后出现呕吐，不要再服用额外剂量。在下一个预定时间恢复给药。如果无意中遗漏了某个剂量，且从预期给药时间算起已过去4小时以上，则应跳过该剂量。在下一个预定时间恢复给药。
三、 不良反应的剂量调整
表1列出了不良反应的推荐剂量减少量。如果出现不良反应，最多允许减少两次剂量。无法耐受每日一次600mg的患者应永久停用Krazati。
不良反应的推荐剂量调整见表2。
【Krazati（adagrasib）的警告和注意事项】
一、 胃肠道不良反应
Krazati可引起严重的胃肠道不良反应，根据需要，使用支持性护理，包括止泻药、止吐药或补液，对患者进行监测和管理。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用Krazati。
二、 QTc间期延长
Krazati可导致QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险。Krazati导致QTc间期浓度依赖性增加，避免将Krazati与其他已知可能会延长QTc间期的药物同时使用。先天性长QT综合征和并发QTc延长的患者应避免使用Krazati。在开始使用Krazati之前、合并用药期间以及充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和无法避免已知会延长QT间期的合并用药的患者出现临床指征时，监测心电图和电解质。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Krazati。
三、 肝毒性
Krazati可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。在开始服用Krazati前监测肝脏实验室检查(AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素)，连续3个月每月监测一次，或根据临床指示进行监测，对出现转氨酶升高的患者进行更频繁的检查。根据严重程度，减少剂量、暂停或永久停用Krazati。
四、 间质性肺病/肺炎
Krazati可导致致命的间质性肺病(ILD)/肺炎，使用Krazati治疗期间，监测患者是否出现新的或恶化的ILD/肺炎呼吸道症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)。对疑似ILD/肺炎的患者停用Krazati，如果未发现其他潜在的ILD/肺炎原因，则永久停用Krazati。
【Krazati（adagrasib）禁忌症】
无相关信息
【Krazati（adagrasib）药物相互作用】
一、 其他药物对Krazati的影响
1、 强CYP3A4诱导剂
避免将Krazati与强CYP3A诱导剂同时使用。adagrasib是一种CYP3A4底物。Krazati与强CYP3A诱导剂合用可减少adagrasib的暴露量，这可能会降低Krazati的疗效。
2、 强CYP3A4抑制剂
避免同时使用Krazati和强CYP3A抑制剂，直到adagrasib的浓度达到稳定状态(大约8天后)。adagrasib是一种CYP3A4底物。如果adagrasib浓度未达到稳态，同时使用强CYP3A抑制剂将增加adagrasib浓度，这可能增加Krazati不良反应的风险。
二、 Krazati对其他药物的影响
1、 敏感的CYP3A底物
避免Krazati与敏感的CYP3A底物同时使用，除非这些底物的处方信息中另有建议。adagrasib是一种CYP3A抑制剂。与Krazati合用会增加CYP3A底物的暴露，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。
2、 敏感的CYP2C9底物
避免将Krazati与敏感的CYP2C9底物同时使用，在这种情况下，最小的浓度变化可能导致严重的不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。adagrasib是一种CYP2C9抑制剂。与Krazati合用会增加CYP2C9底物的暴露量，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。
3、 敏感的CYP2D6底物
避免将Krazati与敏感的CYP2D6底物同时使用，在这种情况下，最小的浓度变化可能导致严重的不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。adagrasib是一种CYP2D6抑制剂。与Krazati合用会增加CYP2D6底物的暴露量，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。
4、 P-gp底物
避免Krazati与P-gp底物同时使用，其中最小的浓度变化可能导致严重的不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。adagrasib是一种P-gp抑制剂。与Krazati合用会增加P-gp底物的暴露，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。
三、延长QTc间期的药物
避免将Krazati与其他已知可能会延长QTc间期的药物同时使用。如果不能避免合并使用，则在开始使用Krazati之前、合并使用期间以及根据临床指征监测心电图和电解质。如果QTc间期> 500 ms或相对于基线的变化> 60 ms，则停用Krazati。adagrasib导致QTc间期延长。Krazati与延长QTc间期的其他产品合用可能会导致QTc间期更大幅度的延长以及与QTc间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死。
【Krazati（adagrasib）不良反应】
Krazati可导致严重的副作用，包括：
1、 胃和肠道(胃肠)问题：Krazati常见的胃和肠道副作用包括恶心、腹泻或呕吐，Krazati还会导致严重的胃肠副作用，如出血、梗阻、结肠炎症和狭窄。如果您在使用Krazati治疗期间出现上述胃部或肠道问题的任何体征或症状，请立即就医。您的医生可能会根据需要开止泻药或抗恶心药或其他治疗药物。
2、 心脏电活动的变化即QTc延长：在Krazati治疗期间，心脏的电活动可能会发生某些变化，这可以在一项名为心电图(ECG或EKG)的测试中看出。QTc延长会增加危及生命的不规则心跳的风险，如尖端扭转型室性心动过速，并可导致猝死。如果您患有先天性长QT综合征或目前有QTc延长，则不应服用Krazati。用药前告知医生您是否有下列情况：如果您患有心力衰竭、心率缓慢、血液中电解质水平异常，或者如果您服用了可延长心率QT间期的药物，您的医生应在使用Krazati治疗期间监测您的心脏电活动和血液中的体盐(电解质)水平。如果您在使用Krazati治疗期间感到头晕、眼花或昏厥，或心跳异常，请告知医生。
3、 肝脏问题：Krazati的肝脏血液检查结果异常很常见，有时可能很严重。您的医生应在开始使用Krazati之前和治疗期间进行血液检查，以检查您的肝功能。如果您出现任何肝脏问题的迹象或症状，请立即告诉您的医生，包括：您的皮肤或眼睛的白色部分变黄(黄疸)；恶心或呕吐；深色或“茶色”尿液；出血或瘀伤；浅色粪便(排便)；食欲不振；疲劳或虚弱；疼痛，胃部右侧(腹部)疼痛或压痛。
4、 肺部或呼吸问题：Krazati可能会导致肺部炎症，从而导致死亡。如果您出现新的或恶化的呼吸急促、咳嗽或发烧，请立即告知医生。
5、 Krazati最常见的副作用包括：恶心；肌肉和骨骼疼痛；腹泻；肾脏问题；呕吐；肿胀；疲劳；呼吸困难；食欲下降。
6、 某些异常的实验室检查结果是服用Krazati期间比较常见的。您的医生将监测您的异常实验室检查，并在必要时对您进行治疗。
7、 Krazati可能会导致男性和女性的生育问题，如果您担心这一点，请咨询医生。
【Krazati（adagrasib）在特殊人群中使用】
1、 妊娠
没有关于孕妇使用Krazati的可用数据。在动物生殖研究中，在器官形成期对孕鼠和孕兔口服Krazati，在低于人类暴露量(每日两次，每次600 mg)的剂量下，未造成不良发育影响或胚胎-胎儿死亡。
2、 哺乳期
尚无关于母乳中是否存在adagrasib或其代谢物、对母乳喂养的婴儿或泌乳量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，建议女性在使用Krazati治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。
3、 具有生殖潜力的女性和男性
根据动物研究的结果，Krazati可能会损害具有生殖潜力的女性和男性的生育能力。
4、 儿科用药
尚未确定Krazati在儿科患者中的安全性和有效性。
5、 老年用药
在KRYSTAL-1中，116名接受每日两次口服adagrasib 600 mg的患者中，49% (57名患者)年龄≥ 65岁。在老年和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。
【Krazati（adagrasib）一般描述】
adagrasib是KRAS G12C的不可逆抑制剂，属于RAS GTP酶家族。分子式为C32H35ClFN7O2，分子量为604.1 g/mol。adagrasib具有以下化学结构：
adagrasib结构式
adagrasib是一种结晶固体。在pH 1.2至7.4的范围内，在水性介质中的溶解度从> 262mg/mL降低至< 0.010mg/mL。用于口服给药的Krazati (adagrasib)片剂含有200mg adagrasib。以下是非活性成分：胶体二氧化硅，交联聚维酮，硬脂酸镁(植物来源)，甘露醇和微晶纤维素。片剂薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、中链甘油三酯(植物来源)、聚葡萄糖、滑石和二氧化钛。
【Krazati（adagrasib）作用机制】
adagrasib是KRAS G12C的不可逆抑制剂，它与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，并将突变KRAS蛋白锁定在其非活性状态，从而阻止下游信号传导，而不影响野生型KRAS蛋白。adagrasib抑制含有KRAS G12C突变的细胞中的肿瘤细胞生长和生存力，并在KRAS G12C突变的肿瘤异种移植物模型中导致肿瘤消退，脱靶活性最小。
【Krazati（adagrasib）患者资讯资料】
1、 胃肠道不良反应：告知患者Krazati可能导致严重的胃肠道不良反应，并就严重或持续性胃肠道不良反应的体征或症状请立即就医。
2、 QTc间期延长：告知患者Krazati可导致QTc间期延长，并联系医生了解心律失常的体征或症状。
3、 肝毒性：告知患者Krazati可能导致肝毒性，并立即联系医生了解肝功能异常的迹象或症状。
4、 间质性肺病(ILD)/肺炎：告知患者Krazati可能导致ILD/肺炎，并在出现新的或恶化的呼吸道症状时立即联系医生。
5、 药物相互作用：建议患者告知医生所有合并用药，包括处方药、非处方药、维生素和草药产品。
6、 遗漏剂量：如果Krazati的剂量遗漏超过4小时，则在下一个预定时间继续给药。
7、 哺乳期：建议女性在接受Krazati治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。
8、 不孕：告知患者Krazati可能导致不孕。
信息来源：
[1] https://www.mirati.com/krazati_uspi/
[2]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215814s000lbl.pdf
[3] https://ndclist.com/ndc/68135-058#11-description
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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