2022年11月22日，CSL Behring公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款一次性基因疗法Hemgenix，用于治疗18岁及以上血友病B患者。Hemgenix被批准用于治疗目前使用IX因子预防疗法、当前或有危及生命或历史的出血或反复发生严重自发出血的患有血友病B的成年人。
Hemgenix是第一款被批准用于治疗B型血友病的基因疗法，此次批准为血友病B患者提供了一种新的治疗选择，可以降低年出血率，减少或消除对预防性治疗的需求，并在一次性输液后几年内产生更高的持续的IX因子水平。
【生产企业】CSL Behring公司
【规格】HEMGENIX是一种用于静脉输注的混悬液，以包含10至48个一次性小瓶的试剂盒提供，每个试剂盒构成基于患者体重的剂量单位。HEMGENIX的标称浓度为1*1013 gc/mL，每个小瓶包含不少于10 mL的可药物体积。
【商标】Hemgenix
【通用名】etranacogene dezaparvovec
【贮藏】
Ÿ HEMGENIX的运输温度为2℃至8℃。
Ÿ 收到药物后，将HEMGENIX小瓶储存在2℃至8℃的冰箱中。
Ÿ 使用前将HEMGENIX存放在原纸盒中。
Ÿ 在稀释和给药前，应避光保存。
Ÿ 不要冻结。
Ÿ 稀释后，将HEMGENIX储存在避光的输液袋中。
Ÿ 将稀释的HEMGENIX储存在温度为15℃至25℃的输液袋中。
Ÿ 在制备剂量后24小时内输注稀释的产品。
【Hemgenix适应症】
HEMGENIX是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，适用于患有血友病B(先天性因子IX缺乏症)的成年人，适用于目前正在使用因子IX预防疗法，或当前或既往有危及生命的出血，或反复出现严重的自发性出血。
【Hemgenix推荐剂量和给药方法】
一、 患者选择
仅用于一次性静脉输注，对于患者选择：进行因子IX抑制剂效价测试。如果因子IX抑制剂的检测结果呈阳性，请在大约2周内进行重新检测。如果初始测试和复检结果均为阳性，请勿对该患者使用HEMGENIX。进行肝脏健康评估，包括：酶试验[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素]]，肝脏超声和弹性成像。如果出现放射性肝脏异常和/或持续肝酶升高，考虑咨询肝病学家，以评估HEMGENIX的适用性。
二、 剂量
HEMGENIX的推荐剂量为每千克(kg)体重2*1013个基因组拷贝(gc )(或每千克体重2毫升)，用0.9%氯化钠溶液(生理盐水)稀释后静脉输注给药。计算剂量如下：HEMGENIX剂量(单位：毫升)=患者体重(单位:千克)*2，乘数2代表每千克剂量(2*1013微克/千克)除以每毫升HEMGENIX溶液的基因组拷贝数(2*1013微克/毫升)。所需的HEMGENIX小瓶数量= HEMGENIX剂量(毫升)除以10(向上取整至下一个小瓶的整数)。除数10代表每瓶(10毫升)可提取的HEMGENIX体积。要稀释的患者HEMGENIX剂量的总体积可能小于所需小瓶的总体积。
三、 药物制备
1、 一般预防措施
Ÿ 在无菌条件下使用无菌技术、适当的条件控制(如生物安全柜或隔离器)并根据机构政策制备HEMGENIX。
Ÿ 不要将HEMGENIX暴露在紫外线消毒灯下。
Ÿ 确认患者的身份与外盒上患者特定的识别号相匹配。
Ÿ 根据患者的体重核实所需的HEMGENIX剂量。
Ÿ 确认纸箱中包含足够数量的小瓶，以制备稀释的HEMGENIX患者专用输液袋。
Ÿ 注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。
2、 所需用品和材料
500毫升生理盐水输液袋(根据患者体重，1至2袋)；500毫升静脉输液袋标签；静脉输液管线用0.9%生理盐水灌注；输液袋连接器；20毫升或更大的鲁尔锁注射器；20G针头或样品瓶适配器；70%异丙醇；锐器处置容器。
3、 输液袋标签上应包含的信息：产品名称为稀释的Hemgenix；患者标识符；有效期/时间(从冰箱中取出药瓶后24小时)；储存条件为室温（15-25℃)，避光；含有转基因生物；输液袋数量：第一袋/ 第二袋。
4、 0.9%生理盐水输液袋的制备
Ÿ 稀释前，用合适的连接器将0.9%生理盐水注入输液袋。
Ÿ 在适用连接器的混合适配器处连接鲁尔锁注射器。
Ÿ 从500毫升的0.9%生理盐水输液袋中抽取计算出的HEMGENIX剂量(单位:毫升)。抽取的容量和所需的输液袋数量将根据患者体重而有所不同：
Ÿ 将HEMGENIX注射液注入0.9%生理盐水输液袋中，仅在给药前用0.9%生理盐水溶液稀释HEMGENIX。
Ÿ 稀释前，检查每个HEMGENIX单剂量小瓶。如果可见微粒、混浊或变色，请勿使用小瓶。
Ÿ 轻轻旋转小瓶3次(约10秒)，以均化HEMGENIX悬浮液。为避免起泡，请勿摇动HEMGENIX小瓶。
Ÿ 从小瓶上取下塑料翻盖，并用消毒剂(例如无菌的70%异丙醇)对橡胶塞进行消毒。
Ÿ 使用20 G针头/样品瓶适配器和注射器从每个样品瓶中抽取HEMGENIX。使用推荐的20 mL luer-lock或适用于体积测量的更大注射器和针头。在制备HEMGENIX的过程中，不要使用过滤针。为每个HEMGENIX样品瓶使用新的针头/样品瓶适配器和注射器。将针头和注射器弃置在适当的容器中。
Ÿ 将所需剂量的HEMGENIX从注射器直接缓慢加入到输液袋中的0.9%生理盐水溶液中(从步骤#3开始)，使每个输液袋中的总体积恢复到500 mL。请勿将HEMGENIX添加到袋子的空隙中，以免在整个过程中产生泡沫。
Ÿ 使用额外的针头/样品瓶适配器和注射器重复步骤7和8，将计算出的HEMGENIX总体积注射到患者剂量所需的输液袋中。
Ÿ 轻轻倒置输液袋至少3次(约10秒)，以混合溶液并确保稀释产品的均匀分布。为避免起泡，请勿摇晃稀释的HEMGENIX输液袋。
Ÿ 给输液袋贴上标签。
Ÿ 将输液袋连接到预装无菌0.9%生理盐水的输液管，以降低溢出和/或形成气溶胶的风险。
Ÿ 将稀释后的HEMGENIX输液袋放在避光的运输容器/袋中运输至给药地点，避免摇晃或过度摇晃。
四、 给药
1、 给药所需的用品和材料：带翼静脉注射针头或导管套件；输液泵；0.2 mcm在线过滤器；消毒皮肤制剂；70%异丙醇；纱布和胶带或透明敷料；锐器处置容器；处理溢出物的杀病毒剂工具包。
2、 通过外周静脉导管单剂量静脉输注HEMGENIX：
Ÿ 给药前目视检查稀释的HEMGENIX。稀释后的HEMGENIX应该是透明无色的。如果可见微粒、混浊或变色，请勿使用。在制备后24小时内使用稀释的HEMGENIX。
Ÿ 使用由PES制成的在线0.2 mcm过滤器。
Ÿ 随后，将预充好的静脉输液管连接到主静脉输液管上，该输液管在使用前已经灌注了0.9%的无菌生理盐水。以500毫升/小时(8毫升/分钟)的恒定输注速度输注稀释的HEMGENIX。请勿静脉推注或推注HEMGENIX。不要将稀释的HEMGENIX溶液与任何其他产品一起注入同一静脉注射管。
Ÿ 如果在给药过程中出现输注反应，可以降低或停止输注速率，以控制输注反应。当输液反应消失时，以较慢的速度重新开始。如果需要降低输注速率，或停止并重新开始输注，则HEMGENIX应在剂量配制后24小时内输注。
Ÿ 在输注完袋子中的所有药物后，以相同的输注速度用0.9%生理盐水溶液冲洗静脉输注管，以确保输送所有HEMGENIX。使用对无包膜病毒具有有效活性的杀病毒剂处理HEMGENIX溢出物。根据适用于处理和处置制药废物的当地生物安全指南，处置可能接触过HEMGENIX的未使用产品和一次性材料。
3、 给药后监测
在滴注HEMGENIX后进行以下测试：定期进行肝酶测试，以监测可能表明免疫介导的肝毒性的肝酶升高，在使用HEMGENIX后的3个月内，通过每周测试来监测ALT和AST(转氨酶)水平。继续监测所有出现肝酶升高的患者的转氨酶，直到肝酶恢复到基线水平。如果在给药后的前3个月内ALT升高至正常限值以上或两倍于患者基线，则考虑使用皮质类固醇治疗。对于需要皮质类固醇治疗的临床相关ALT升高患者，口服泼尼松龙或泼尼松的推荐起始剂量为60mg/天，随后随着ALT水平的正常化逐渐减量(见表1)：
*在泼尼松龙治疗失败或禁忌症的情况下，可以考虑联合免疫抑制剂方案或使用其他产品。
在临床研究中，转氨酶升高的患者使用皮质类固醇的平均持续时间为81.4天[标准偏差(SD) 28.6]，范围为51至130天。
Ÿ 监控因子IX活动(例如，连续3个月每周一次)。
定期监测患者的凝血因子IX活性，尤其是在使用外源性凝血因子IX时。HEMGENIX输注后，可能需要几周时间才能明显改善止血控制；因此，在HEMGENIX输注后的前几周，可能需要外源性人因子IX的持续止血支持。
使用不同的检测方法可能会影响检测结果；因此，在可行的情况下，使用相同的检测和试剂对患者进行长期监测。
在服用HEMGENIX前后使用外源性因子IX浓缩物可能会妨碍对内源性HEMGENIX衍生因子IX活性的评估。
Ÿ 对存在肝细胞癌风险因素的患者(如肝硬化、晚期肝纤维化、乙型或丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性饮酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和高龄患者)定期进行甲胎蛋白(AFP)水平检测和腹部超声检查(如每年一次)。
Ÿ 监测患者的人类因子IX抑制剂。如果出血未得到控制，或血浆因子IX活性水平下降，应进行给药后抑制剂测试
【Hemgenix的警告和注意事项】
一、 输注反应
可能会出现输注反应，包括过敏反应和过敏反应。症状可能包括胸闷、头痛、腹痛、头晕、流感样症状、颤抖、脸红、皮疹和高血压。在整个输注期间以及输注结束后至少3小时内，密切监测患者的输注反应体征或症状。注入本品的速度不要超过500毫升/小时。如果在给药过程中出现输注反应，输注可能会减慢或停止。如果输液停止，当输液反应消除后，以较慢的速度重新开始。考虑使用皮质类固醇或抗组胺药治疗输液反应。
二、 肝毒性
静脉注射肝脏定向AAV载体可能导致肝脏转氨酶升高(转氨酶炎)。特别是在服用HEMGENIX后的前3个月内，被认为是由于转导的肝细胞的免疫介导的损伤而发生的，并且可能降低基于AAV载体的基因治疗的疗效。在HEMGENIX的临床研究中，大多数受试者的转氨酶无症状且明显轻度升高。ALT水平升高最常发生在服用HEMGENIX后的前4个月。在服用HEMGENIX后的3个月内，每周密切监测一次转氨酶水平，以降低潜在肝毒性的风险。继续监测出现肝酶升高的所有患者的转氨酶，直到肝酶恢复到基线水平。如果ALT水平高于正常或双基线水平的上限，可考虑使用皮质类固醇，同时进行人类因子IX活性监测。
三、 AAV5载体衣壳的免疫介导中和
在基于AAV载体的基因治疗中，预先存在的中和性抗AAV抗体可能会阻碍转基因在所需治疗水平的表达。用HEMGENIX治疗后，所有受试者都产生了中和性抗AAV抗体。目前，没有有效的中和性抗AAV5抗体检测。在HEMGENIX的临床研究中，利用未经验证的临床试验分析来评估预先存在的中和性抗AAV5抗体。与没有可检测的预先存在的中和性抗AAV5抗体的受试者亚组相比，具有可检测的预先存在的中和性抗AAV5抗体的受试者亚组显示出在数值上较低的平均因子IX活性。受试者，无论是否预先存在中和性抗AAV5抗体，均表现出止血保护作用。在一名先前存在中和性抗AAV5抗体滴度为1:3212的受试者中，没有观察到人类因子IX表达，并且需要重新开始外源性因子IX预防以治疗出血事件。
四、 肝细胞致癌性
将肝靶向AAV载体DNA整合到基因组中可能带来肝细胞癌发展的理论风险。HEMGENIX由非复制型AAV5载体组成，其DNA主要以游离形式存在。HEMGENIX载体DNA以低频率随机整合到人类DNA中是可能的。在临床研究中未观察到HEMGENIX相关的克隆扩增或致癌性。一名存在患肝癌风险因素的受试者出现了肝细胞癌，根据载体整合位点分析和全基因组测序，该受试者被评估为不太可能与HEMGENIX治疗相关。存在肝细胞癌风险因素的患者(如肝硬化、晚期肝纤维化、丙型或乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性饮酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和高龄患者)应接受腹部超声筛查，并在用药后5年内定期(如每年)监测甲胎蛋白(AFP)升高情况。
五、 监控实验室指标
服用HEMGENIX后，定期监测患者的因子IX活性水平。当使用基于体外活化部分凝血活酶时间(aPTT)的一步凝血试验(OSA)测定因子IX活性时，血浆因子IX活性结果会受到aPTT试剂类型和试验中使用的参考标准的影响。这一点非常重要，尤其是在更换化验中使用的实验室和/或试剂时。因此，建议使用相同的分析和试剂来监测因子IX的活性。与OSA相比，如果用发色底物测定法(CSA)测量，因子IX活性测试的结果较低。在HEMGENIX的临床疗效研究中，用CSA测量的给药后因子IX活性返回了较低的值，CSA与OSA因子IX活性的平均比率范围为0.41至0.55。通过适当的临床观察和实验室试验监测患者服用HEMGENIX后凝血因子IX抑制剂的发展情况。如果出血未得到控制，或血浆因子IX活性水平下降，则进行检测因子IX抑制剂的分析。
【Hemgenix禁忌症】
无相关信息
【Hemgenix药物相互作用】
无相关信息
【Hemgenix不良反应】
1、 Hemgenix可能会导致严重的副作用，包括：荨麻疹、呼吸困难、面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀、胸痛或胸痛、头痛、腹痛、头晕、颤抖、脸红、皮疹和高血压。如果您有上述任何症状，请立即就医。
2、 Hemgenix最常见的副作用包括：肝酶升高、头痛、流感样症状、疲劳、恶心和感觉不适。
【Hemgenix在特殊人群中使用】
1、 妊娠
HEMGENIX不适用于女性。在与交配前6天静脉注射HEMGENIX产品前体的健康雄性小鼠交配的健康未受感染雌性小鼠中，未观察到对交配率和生育指数或胎儿体重的不利影响。在子宫、胎盘或胎儿中未检测到载体DNA。
2、 哺乳期
HEMGENIX不适用于女性。
3、 具有生殖潜力的女性和男性
尚未进行临床研究来评估HEMGENIX对人类生育能力的影响。健康雄性小鼠静脉注射HEMGENIX产品的前体20天后，在所有检查的生殖组织(附睾、精囊、睾丸和精子)中检测到载体DNA。然而，在与给药的雄性小鼠交配后，在健康的未受感染的雌性小鼠中没有观察到交配率和生育指数的差异。
4、 儿科用药
HEMGENIX在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
5、 老年用药
临床研究包括6名患有B型血友病的老年受试者，在登记时年龄为68至75岁。与18至65岁的受试者相比，在这些受试者中未观察到有意义的安全性和疗效差异，并且未进行剂量调整。
6、 肝损伤
与无肝损伤的受试者相比，肝损伤受试者的有限临床数据显示FIX活性数值较低。在临床研究中，没有对患有肝病的受试者进行剂量调整。尚未研究晚期肝损伤(包括肝硬化、晚期肝纤维化或未控制的乙型和丙型肝炎)受试者的安全性和疗效。
7、 肾功能损害
轻度和中度肾功能损害受试者的临床数据有限。在临床研究中，这些受试者未进行剂量调整。尚未对严重肾功能损害和终末期肾病受试者的安全性和疗效进行研究。
【Hemgenix一般描述】
HEMGENIX(etranacogene dezaparvovec)是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，用于稀释后静脉输注。HEMGENIX是一种非复制型重组AAV5，含有人因子IX的功能获得性Padua变体(变体R338L)的密码子优化DNA序列，受肝脏特异性启动子1 (LP1)控制。
HEMGENIX的标称浓度为1*1013 gc/mL。每个小瓶包含不少于10mL HEMGENIX的可提取体积和以下赋形剂：蔗糖(50 mg/ mL)、聚山梨酯-20 (0.22 mg/mL)、氯化钾(0.2 mg/mL)、磷酸钾(0.2 mg/mL)、氯化钠(8 mg/mL)和磷酸钠(1.2 mg/mL)。
HEMGENIX是无菌、透明、无色的悬浮液，不含防腐剂。稀释后，HEMGENIX应为透明无色的悬浮液。
【Hemgenix作用机制】
HEMGENIX是一种基于腺相关病毒血清型5 (AAV5)的基因疗法，旨在传递编码人凝血因子IX的Padua变体(hFIX-Padua)的基因拷贝。血友病b患者单次静脉输注HEMGENIX导致细胞转导和循环因子IX活性增加。
【Hemgenix患者资讯资料】
1、 需要进行预输注验血，以确认因子IX抑制剂。如果存在这些情况，患者可能不适合使用HEMGENIX。
2、 在HEMGENIX治疗前，进行肝脏超声和弹性成像。在输注后的5年内，将对已发现存在肝细胞癌风险因素的患者进行年度监测。
3、 可能会发生输注反应。在给药期间和给药后至少3小时内，将对患者进行监测。如果出现反应，输注速率可能会减慢或中断，然后以较慢的速率开始输注。
4、 HEMGENIX可提高某些肝酶。在治疗后的3个月内，需要每周进行血液检测来监测这种情况。如果出现这种情况，可能需要皮质类固醇治疗。
5、 如果输注后出血未得到控制，或者如果再次出血，则将对因子IX活性和中和因子IX抑制剂进行血液检测。
6、 输注后，血液(体内)中的病媒分布以及精液和其他排泄物和分泌物中的病媒传播可能发生。不知道这种情况会持续多久。患者不应为移植捐献血液、器官、组织或细胞。
信息来源：
[1]https://www.rxlist.com/Rezlidhia-drug.htm#clinpharm
[2] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215814s000lbl.pdf
[3] https://ndclist.com/ndc/68135-058#11-description
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
如您发现本网站有文字编辑或内容错误，请点击此处发送(需要安装有foxmail或outlook支持)，
或发邮件至：info@pidrug.com，香港济民药业感谢您的到访！
欢迎您添加香港济民药业微信，或在公众号内留言。
