Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)注射剂中文说明书-价格-功效与作用-副作用

2021年9月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Seagen和GenMab联合开发的Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)注射剂的加速审批，这是一种组织因子导向的抗体和微管抑制剂结合物，用于治疗在化疗时或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成年患者。

【生产企业】Seagen和GenMab
【规格】40mg/瓶，白色至灰白色冻干饼或粉末，装在单剂量小瓶中，用于复溶。
【商标】Tivdak
【通用名】tisotumab vedotin-tftv
【贮藏】将Tivdak小瓶储存在原始纸箱中，防止光线照射，冷藏于2℃-8℃冰箱中。不要冻结。不要摇晃。

【Tivdak适应症】
Tivdak用于治疗化疗期间或化疗后病情进展的宫颈癌复发或转移的成人患者。这一适应症是根据肿瘤应答率和反应持久性加速批准的。这一适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

【Tivdak推荐剂量和给药方法】
1、推荐剂量
Tivdak的推荐剂量为2mg/kg(对于≥100kg的病人，最高剂量为200mg)，每3周一次，每次静脉滴注超过30分钟，直至病情恶化或出现不可接受的毒性。
2、预先用药和必要的眼部护理
遵循以下建议，以降低眼睛不良反应的风险。
·眼科检查：在基线、每次给药前和有临床指示时进行眼科检查，包括视力检查和裂隙灯检查。
·外用皮质类固醇滴眼液：初始处方和任何皮质类固醇药物的所有更改应仅在裂隙灯检查后进行。每次输液前，在每只眼睛滴一滴。指导患者在每次输液后72小时内继续按照处方在每只眼睛中滴眼药水。 
·眼部局部血管收缩剂滴眼液：在每次输液前立即在每只眼内使用。
·冷敷：在输注Tivdak时使用冷敷袋。
·局部润滑眼药水：指导患者在治疗期间和最后一剂Tivdak后的30天内使用。
·隐形眼镜：建议患者避免戴隐形眼镜，除非他们的眼科医生建议在整个治疗过程中都戴隐形眼镜。

3、不良反应的剂量修改
表1展示了推荐的Tivdak剂量减少方法。
表1:剂量减少方法

	Tivdak剂量水平
起始剂量	2 mg/kg
第一次剂量减少	1.3 mg/kg
第二次剂量减少	0.9 mg/kg*

*不能耐受0.9mg/千克的患者永久停药
 
不良反应的推荐剂量修改见表2。
表2:不良反应的剂量调整

不良反应	严重程度	发生率	Tivdak剂量修改
角膜炎*	浅表点状角膜炎(SPK)	任何	加强监测
	融合性浅表性角膜炎	第一次发生	在SPK或正常之前暂停剂量，然后在下一个较低剂量水平继续治疗。
		第二次发生	永久停止。
	溃疡性角膜炎或穿孔	任何	永久停止。
结膜溃疡*	任何溃疡	第一次发生	暂停给药，直到结膜上皮完全再形成，然后在下一个较低剂量水平继续治疗。
		第二次发生	永久停止。
结膜或角膜瘢痕或睑球粘连	任何有疤痕或睑球粘连	任何	永久停止。
结膜炎和其他眼部不良反应*	1级	任何	加强监测
	2级	第一次发生	暂停剂量至≤1级，然后以相同剂量继续治疗。
		第二次发生	暂停剂量至≤1级，然后以下一个较低剂量水平继续治疗。如果没有达到≤1级，则永久停止。
		第三次发生	永久停止。
	3级或4级	任何	永久停止。
周围神经病	2级	任何(出现初始症状或已有症状恶化)	暂停剂量至≤1级，然后以下一个较低剂量水平继续治疗。
	3级或4级	任何	永久停止。
出血	任何级别的肺部或中枢神经系统（CNS）	任何	永久停止。
	任何其他位置的2级	任何	暂停使用，直到症状解决，然后恢复相同剂量的治疗。
	任何其他位置的3级	第一次发生	暂停使用，直到症状解决，然后恢复相同剂量的治疗。
		第二次发生	永久停止。
	任何其他位置的4级	任何	永久停止。
肺炎	2级	任何	对于持续性或复发性肺炎，暂停剂量至≤1级，考虑在下一个较低剂量水平恢复治疗。
	3级或4级	任何	永久停止。

*及时让患者去向眼科医生问诊，以评估新的或恶化的眼部症状
 
4、制备和给药说明
1）Tivdak仅用于静脉输注给药。
2）Tivdak是一种危险药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。
3）不要将Tivdak混合静脉推注或静脉推注给药。
4）不要将Tivdak与其他药物混合或混合输液。
5）使用适当的无菌技术重建和制备给药溶液。给药前，用注射用无菌水重新配制Tivdak小瓶。重构的溶液随后在静脉输注袋中稀释，该静脉输注袋包含以下物质之一:5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液或乳酸钠林格注射液。

5、在单剂量小瓶中重构
1.根据患者的体重计算推荐剂量，以确定所需的药瓶数量。
2.用4mL注射用无菌水重新配制每个40mg的小瓶，得到10mg/mL的Tivdak。
3.慢慢旋转每个小瓶，直到内容物完全溶解。静置重新配制的小瓶。请勿摇晃小瓶。不要暴露在阳光直射下。
4.在溶液和容器允许的情况下，肠胃外药物产品应在给药前目视检查颗粒物质和变色情况。重构溶液应清澈至微乳白色，无色至棕黄色，无可见颗粒。丢弃任何有可见颗粒或变色的小瓶。
5.根据计算出的剂量，应将小瓶中的重构溶液立即添加到输液袋中。本产品不含防腐剂。如果不立即使用，在稀释前，复原的小瓶可在2℃至8℃的冰箱中保存最长24小时或室温25℃保存最长8小时。不要冻结。不要暴露在阳光直射下。超过建议的储存时间后，丢弃未使用的装有复原溶液的小瓶。
 
6、输液袋中的稀释液
1.从小瓶中取出计算剂量的重构溶液，并转移到输液袋中。
2.用下列物质之一稀释Tivdak:5%葡萄糖注射液，0.9%氯化钠注射液或乳酸钠林格氏注射液。输液袋的尺寸应能够装下足够的稀释剂，以达到0.7mg/mL至2.4mg/mL的最终浓度。
3.轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇晃袋子。不要暴露在阳光直射下。
4.使用前目视检查输液袋是否有任何颗粒物质或变色。重构溶液应清澈至微乳白色，无色至棕黄色，无可见颗粒。如果观察到颗粒物质或变色，请丢弃输液袋。
5.丢弃单剂量小瓶中任何未使用的部分。
 
7、使用
1.确认类固醇和血管收缩剂滴眼液的给药。
2.使用血管收缩眼药水后，将冷敷袋完全敷在眼睛上，并在输注过程中保持冷敷。在整个输注过程中，根据需要更换冷敷包，以确保眼部保持凉爽。
3.立即通过含有0.2 µm在线过滤器的静脉注射管输注30分钟。
4.如果输液没有立即进行，按照表3的规定将稀释的Tivdak溶液储存在冰箱中。如果储存时间超过这些限制，则丢弃。不要冻结。从冰箱中取出后，在4小时内(包括输注时间)完成Tivdak稀释输注溶液的给药。

表3:稀释的Tivdak溶液冷藏储存条件

用于制备输注溶液的稀释剂	稀释的Tivdak溶液储存条件 (包括输注时间)
0.9%氯化钠注射液	在2℃至8℃的温度下，最多18小时
5%葡萄糖注射液	在2℃至8℃的温度下，最多24小时
乳酸钠林格氏注射液	在2℃至8℃的温度下，最多12小时

【Tivdak的警告和注意事项】
1.眼部不良反应
在所有临床试验中，使用Tivdak治疗的宫颈癌患者中，有60%发生了眼部不良反应。最常见的眼部不良反应为结膜不良反应(40%)、干眼症(29%)、角膜不良反应(21%)和睑缘炎(8%)。3.8%的患者出现3级眼部不良反应，其中3.2%的患者出现严重溃疡性角膜炎。一名患者经历了溃疡性角膜炎并穿孔，需要角膜移植。据报道，在用Tivdak以推荐剂量治疗的其他肿瘤类型的患者中有睑球粘连的病例。
在每次给药前，根据临床指示，让患者到眼科医生处进行眼科检查，包括基线视力和裂隙灯检查。坚持所需的眼部护理，以降低眼部不良反应的风险。如果出现任何新的或恶化的眼部体征和症状，请立即让患者去看眼科医生。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Tivdak。
2.周围神经病变
在所有临床试验中，使用Tivdak治疗的宫颈癌患者中有42%发生了周围神经病变；8%的患者出现3级周围神经病变。周围神经病变不良反应包括周围神经病变(20%)、周围感觉神经病变(11%)、周围感觉运动神经病变(5%)、运动神经病变(3%)、肌肉无力(3%)和脱髓鞘性周围多神经病(1%)。一名患有另一种肿瘤类型的患者使用推荐剂量的Tivdak治疗后出现了格林-巴利综合征。周围神经病变导致8%的宫颈癌患者停用Tivdak。
监测患者的神经病变症状和体征，如感到刺痛或烧灼感、神经性疼痛、肌肉无力或感觉异常。对于出现新的或恶化的周围神经病变的患者，根据周围神经病变的严重程度，暂停给药，然后减少剂量，或永久停用Tivdak。
3.出血
在所有临床试验中，62%使用Tivdak治疗的宫颈癌患者出现出血。最常见的所有分级出血不良反应为鼻出血(44%)、血尿(10%)和阴道出血(10%)。5%的患者出现3级出血。
监测患者出血的迹象和症状。对于出现肺出血或中枢神经系统出血的患者，永久停用Tivdak。对于任何其他部位的≥2级出血，在出血消退、血红蛋白稳定、没有可能增加持续治疗风险的出血情况、没有可能增加出血复发风险的解剖或病理条件之前，应暂停给药。解决后，恢复治疗或者永久停用Tivdak。
4.肺炎
在抗体药物缀合物治疗的患者可能发生严重的或致命的肺炎，包括Tivdak。在临床试验中使用Tivdak治疗的宫颈癌患者中，2名患者(1.3%)经历了肺炎，包括1名有致命结局的患者。监测患者是否有肺炎的肺部症状。放射学检查的症状可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或间质浸润。应通过适当的调查排除此类症状的传染性、肿瘤性和其他原因。对于发展为持续性或复发性2级肺炎的患者，暂停Tivdak，并考虑减少剂量。对所有3级或4级肺炎患者永久停用Tivdak。
5.胚胎-胎儿毒性
基于动物的作用机制和发现，给孕妇使用Tivdak会对胎儿造成伤害。Tivdak的小分子成分MMAE，对大鼠给予低于临床推荐剂量的药物会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率和结构异常。告知患者对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用Tivdak治疗期间和最后一剂后的2个月内使用有效的避孕方法。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在使用Tivdak治疗期间和最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕方法。

【Tivdak禁忌症】
无
 
【Tivdak药物相互作用】
其他药物对Tivdak的影响
Ø 强CYP3A4抑制剂
MMAE是CYP3A4底物。与强CYP3A4抑制剂同时使用Tivdak可能会增加非偶联MMAE暴露，这可能会增加Tivdak不良反应的风险。密切监测患者与强效CYP3A4抑制剂同时使用时Tivdak的不良反应。

【Tivdak不良反应】
最常见的(≥25%)不良反应(包括实验室异常)为血红蛋白降低、疲劳、淋巴细胞减少、恶心、周围神经病变、脱发、鼻出血、结膜不良反应、出血、白细胞减少、肌酐升高、干眼症、凝血酶原国际标准化比值升高、活化部分凝血活酶时间延长、腹泻和皮疹。

【Tivdak在特殊人群中使用】
1.妊娠
根据动物的作用机制和发现，孕妇使用Tivdak会对胎儿造成伤害。没有可用的孕妇使用Tivdak的人体数据来告知与药物相关的风险。在一项动物繁殖研究中，在器官发生过程中对怀孕大鼠使用Tivdak的小分子成分MMAE，在低于推荐剂量的临床暴露量下，会导致胚胎-胎儿死亡和结构异常。告知患者对胎儿的潜在风险。
对于指定人群，重大出生缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中，临床确诊妊娠的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2-4%和15-20%。
2.哺乳期
没有数据表明tisotumab vedotin-tftv在母乳中存在，对母乳喂养的孩子的影响及对产奶量的影响。由于母乳喂养的孩子可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在使用Tivdak治疗期间和最后一剂后的3周内不要母乳喂养。
3.具有生殖潜力的女性和男性
孕妇服用Tivdak会对胎儿造成伤害。
Ø 妊娠测试
在开始Tivdak治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。
Ø 避孕
女性
建议有生殖潜力的女性在使用Tivdak治疗期间和最后一剂后的2个月内使用有效的避孕方法。
男性
建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在使用Tivdak治疗期间和最后一剂后的4个月内使用有效的避孕方法。
Ø 男性不育
基于动物研究的发现，Tivdak可能会损害男性生育能力
4.儿科使用
Tivdak治疗儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
5.老年使用
在innovaTV 204中使用Tivdak治疗的101名患者中，13%的患者年龄≥65岁。69%的≥65岁患者和59%的< 65岁患者出现≥3级的不良反应。54%的≥65岁患者和41%的< 65岁患者出现严重不良反应。在innovaTV 204中，使用Tivdak治疗的年龄≥65岁的患者没有出现肿瘤反应。。
6.肝功能损害
中度或重度肝损害(总胆红素> 1.5 × ULN)患者应避免使用Tivdak。
对于轻度肝损害患者(总胆红素≤ ULN和AST >ULN或总胆红素> 1至1.5 × ULN和任何AST)，密切监测患者的Tivdak不良反应，但不建议调整Tivdak的起始剂量。
 
【Tivdak一般描述】
Tisotumab vedotin-tftv是一种组织因子(TF)导向的抗体药物缀合物(ADC)，由人抗TF IgG 1-κ抗体通过蛋白酶可裂解的vc(缬氨酸-瓜氨酸)接头与微管破坏剂一甲基奥瑞他汀E (MMAE)缀合而成。单克隆抗体是在哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)中产生的。MMAE和接头是通过化学合成产生的。每个单克隆抗体分子平均携带4个MMAE分子。Tisotumab vedotin-tftv的分子量约为153 kDa。化学结构如下:
 
注射用Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)是一种无菌、不含防腐剂的白色至灰白色冻干饼或粉末，稀释后装在单剂量小瓶中输注。用4mL注射用无菌水重构后，产生一种澄清至微乳白色、无色至棕黄色的溶液，含有10mg/mL tisotumab vedotin-tftv。在pH 6.0时，每mL重构溶液含有10mg tisotumab vedotin-tftv、d-甘露醇(30mg)、l-组氨酸(2.11mg)、l-组氨酸一盐酸盐(3.44mg)和蔗糖(30mg)。

【Tivdak作用机制】
Tisotumab vedotin-tftv是一种组织因子(TF)导向的抗体药物缀合物(ADC)。该抗体是针对细胞表面TF的人IgG1。TF是外源性凝血级联反应的主要启动者。小分子MMAE是一种微管破坏剂，通过蛋白酶可切割的接头与抗体相连。非临床数据表明，tisotumab vedotin-tftv的抗癌活性是由于ADC与表达TF的癌细胞结合，随后ADC-TF复合物内化，并通过蛋白水解切割释放MMAE。MMAE破坏了活跃分裂细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。在体外，tisotumab vedotin-tftv还介导抗体依赖性细胞吞噬作用和抗体依赖性细胞毒性。 【患者资讯资料】
1.眼部不良反应
Ø 告知患者在治疗前和每次给药前将接受的眼部检查。
Ø 告知患者在使用Tivdak治疗期间可能会出现眼部不良反应，如果他们出现新的或恶化的眼部体征和症状，请联系他们的医生。
Ø 指导患者每次输液时携带眼药水，并建议如何在整个治疗过程中使用眼药水。
Ø 告知患者在治疗过程中避免佩戴隐形眼镜，除非眼科医生建议这么做。
2.周围神经病变
建议患者向医生报告任何手脚麻木和刺痛或肌肉无力的情况。
3.出血
建议患者如果出现异常的严重的出血症状时，立即联系医生寻求紧急护理。
4.肺炎
建议患者立即报告新的或恶化的呼吸道症状。
5.胚胎-胎儿毒性
告知孕妇和女性Tivdak对胎儿潜在风险的生殖潜力。建议患者告知其医生已知或疑似怀孕的情况。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂后2个月内使用有效的避孕方法。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效的避孕方法。
6.哺乳期
建议女性在使用Tivdak治疗期间和最后一剂后的3周内不要母乳喂养。

信息来源：
[1] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tisotumab-vedotin-tftv-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer
[2] https://seagendocs.com/Tivdak_Full_Ltr_Master.pdf