2021年8月23日，Cara Therapeutics和Vifor Pharma宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准Korsuva (difelikefalin)注射剂，用于治疗接受血液透析的成人慢性肾病相关的中重度瘙痒。Korsuva注射液是一种首创（first-in-class）κ阿片受体(KOR)激动剂，作用于人体的外周神经系统。此前，FDA已授予Korsuva治疗该适应症的突破性药物资格（BTD）。 Cara Therapeutics已要求FDA对新药申请（NDA）进行优先审查。
该批准是基于新药申请文件，由在美国进行的两项关键3期试验——KALM-1的阳性数据支持((New England Journal of Medicine 2020; 382:222-232)和全局KALM-2，以及来自另外32项临床研究的支持性数据。发现Korsuva注射液通常耐受良好。
慢性肾病相关性瘙痒（CKD-aP）是一种难治性全身瘙痒病，在接受透析的慢性肾脏疾病患者中发生频率高、强度大。在没有透析的III-V期CKD患者中也有瘙痒的报道。综合、纵向、多国研究估计，终末期肾病（ESRD）患者CKD-aP的加权患病率约为40%，约25%的患者报告严重瘙痒。
【生产企业】Cara Therapeutics
【规格】65 mcg/1.3 mL difelikefalin 置于1.3mL单剂量玻璃瓶中
【商标】Korsuva
【通用名】difelikefalin injection
【贮藏】将小瓶储存在20℃至25℃；Korsuva注射液必须在注射器制备后60分钟内给药；在给药前，可将制备好的注射器储存在环境温度20℃至25℃。
【Korsuva (difelikefalin)适应症】
Korsuva(difelikefalin)是一种κ阿片受体激动剂，用于治疗接受血液透析(HD)的成人慢性肾病(CKD-aP)相关的中重度瘙痒。
Korsuva尚未在腹膜透析患者中进行研究，因此不建议在该人群中使用
【Korsuva (difelikefalin)推荐剂量和给药方法】
一、剂量
1.在每次HD治疗结束时，通过向透析回路的静脉管路中进行静脉推注给药，Korsuva的推荐剂量为0.5 mcg/kg。
2.如果错过了常规安排的HD治疗，请在下一次HD治疗结束时恢复Korsuva。
二、准备说明
1.给药前不要混合或稀释Korsuva。
2.给药前检查Korsuva是否存在颗粒物和变色。溶液应清澈无色。如果观察到微粒物质或变色，请勿使用Korsuva小瓶。
3.Korsuva以单剂量小瓶为单位。丢弃任何剩余的未使用的产品。
4.待注射的注射量由患者的干体重(以千克为单位)决定(一名患者可能使用的药瓶内容物少于药瓶的全部内容物，或使用多于一个药瓶)。使用剂量见表1。
表1:基于目标干体重的Korsuva注射液体积
三、使用说明
1.Korsuva会被透析器膜除去，必须在血液不再循环通过透析器后给药。
2.在每个HD疗程结束时，通过向透析回路的静脉管路中进行静脉推注来使用Korsuva。
1）该剂量可在透析回路反冲洗期间或之后给药。
3）如果在反冲洗期间给药，则不需要额外的生理盐水来冲洗管路。
4）剂量必须在注射器制备完成后60分钟内给药。丢弃任何未使用的产品。
【Korsuva (difelikefalin)的警告和注意事项】
1.头晕、嗜睡、精神状态变化和步态障碍
使用Korsuva的患者曾出现头晕、嗜睡、精神状态改变和步态障碍(包括跌倒)，并可能随着时间的推移和持续治疗而消退。在试验1和试验2中，17.0%被随机分配接受Korsuva治疗的患者报告了至少一种此类不良反应，而接受安慰剂治疗的患者为12.0%。接受Korsuva治疗的65岁及以上受试者的嗜睡发生率(7.0%)高于接受Korsuva治疗的65岁以下受试者(2.8%)。同时使用中枢作用抑制剂药物、镇静性抗组胺药和阿片类镇痛药可能增加这些不良反应的可能性，在Korsuva治疗期间应谨慎使用
2.驾驶和操作机器的风险
使用Korsuva的患者可能出现头晕、嗜睡和精神状态变化。Korsuva可能会损害进行潜在危险活动(如驾驶汽车和操作机械)所需的脑力或体力。建议患者在了解Korsuva对患者驾驶或操作机器能力的影响之前不要驾驶或操作危险的机器。
3.致癌、致突变、生育力损害
在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，当以高达1.0mg/kg/天的剂量(597倍MRHD法，基于AUC比较)通过皮下注射给药时，difelikefalin无致癌性。在皮下给药剂量高达30mg/kg/天的转基因rasH2小鼠中进行的一项为期6个月的致癌性研究中发现，difelikefalin无致癌性。
在一项细菌反向突变试验、一项体外哺乳动物染色体畸变试验和一项体内小鼠微核试验中，difelikefalin的遗传毒性结果为阴性。
在大于或等于2.5mg/kg/天(基于AUC比较的MRHD值的56倍)的剂量下，通过静脉注射给药的difelikefalin在雌性大鼠中导致每14天发情周期数显著减少。在剂量高达25mg/kg/天(635倍MRHD法，基于AUC比较)的雌性大鼠中，difelikefalin对交配指数、生育力指数或任何卵巢或子宫参数没有影响。在最高25mg/kg/天的剂量下(根据AUC比较得出的MRHD值的971倍)，difelikefalin不会影响男性生育力。
【Korsuva (difelikefalin)禁忌症】
无
【Korsuva (difelikefalin)药物相互作用】
暂无相关信息。
【Korsuva (difelikefalin)不良反应】
Korsuva的不良反应包括：
1.腹泻，
2.头晕、
3.恶心，
4.步态障碍，包括跌倒，
5.高血钾症，
6.头痛，
7.困倦，
8.精神状态的改变
【Korsuva (difelikefalin)在特殊人群中使用】
1.妊娠
有关孕妇使用Korsuva的有限人类数据不足以评估重大出生缺陷或流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间向妊娠大鼠和兔静脉注射Korsuva(剂量分别为最大推荐人剂量的711倍和10倍(MRHD))，未对大鼠或兔产生不良作用。
对于指定人群，重大出生缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中，临床确诊妊娠的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2-4%和15-20%。
2.哺乳期
没有关于Korsuva在人乳中的存在或对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。
在大鼠中进行的研究表明，在泌乳大鼠中，difelikefalin会转移到乳汁中。当药物存在于动物乳中时，药物很可能也会存在于人乳中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Korsuva的临床需求以及Korsuva或潜在母体疾病对母乳喂养的儿童的任何潜在不良影响一并考虑。
3.儿科使用
Korsuva治疗儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
4.老年使用
在接受Korsuva治疗的安慰剂对照研究的848名受试者中，278名(32.8%)受试者年龄为65岁及以上，98名(11.6%)受试者年龄为75岁及以上。在65岁患者与较年长和较年轻的成年受试者之间未观察到Korsuva安全性或有效性的总体差异，但在接受Korsuva治疗的65岁及以上受试者(7.0%)中的嗜睡发生率高于接受Korsuva治疗的65岁以下受试者(2.8%)，且在两个安慰剂年龄组中具有可比性(分别为3.0%和2.1%)。在65岁的受试者与较年长和较年轻的成年受试者之间未观察到Korsuva血浆浓度的差异。
5.肝功能损害
在人群药代动力学分析中评估了轻度至中度肝功能损害对Korsuva药代动力学的影响，分析结论是这些人群中不需要调整Korsuva剂量。尚未评估在接受HD治疗的受试者中严重肝功能损害对Korsuva药代动力学的影响；因此，不建议在该人群中使用Korsuva。
【Korsuva (difelikefalin)用药过量】
在临床研究中，对接受HD治疗的受试者给予单剂量Korsuva(最高12次)和多剂量Korsuva(最高5次，推荐剂量0.5 mcg/kg)。观察到头晕、嗜睡、精神状态变化、感觉异常、疲劳、高血压和呕吐等不良反应呈剂量依赖性增加。
如果用药过量，根据患者的临床状态提供适当的医疗护理。在透析患者中，difelikefalin主要通过肾脏清除，血浆蛋白结合率较低，约为23%至28%。使用高通量透析器进行4小时血液透析，有效地从血浆中清除了约70%至80%的difelikefalin，在两个透析周期的第二个周期结束时，血浆中未检测到difelikefalin。
【Korsuva (difelikefalin)一般描述】
Korsuva(difelikefalin)是一种κ阿片受体激动剂。Difelikefalin是一种具有单一立体异构体的合成肽，以醋酸盐的形式存在。醋酸difelikefalin为白色至灰白色粉末，分子式为C36H53N7O6•xAcOH (1.0≤x≤2.0)，分子量为679.4 g/mol(单同位素；游离碱)。它可溶于水。醋酸difelikefalin的化学名称为4-氨基-1-(对苯丙氨酸基-D-苯丙氨酸基-D-亮氨酸基-D-赖氨酰基)哌啶-4-羧酸醋酸盐。
化学结构为:
Korsuva (difelikefalin)注射剂为单剂量药瓶，内含65 mcg/1.3mL(50 mcg/mL) difelikefalin，为无菌、不含防腐剂、清澈无色的静脉注射用溶液。
Korsuva配制成等渗40 mM醋酸盐缓冲溶液，渗透压浓度为250-350 mOsm，pH值为4.5。
每毫升Korsuva注射液中含有50 mcg的difelikefalin (相当于平均58.3 mcg的醋酸difelikefalin)、1.3 mg的醋酸、2.5 mg的三水醋酸钠、7.2 mg的氯化钠(用于调节张力)和注射用水。
【Korsuva (difelikefalin)作用机制】
Korsuva是一种κ阿片受体(KOR)激动剂。KOR活化与治疗有效性的相关性尚不清楚。
【Korsuva (difelikefalin)患者资讯资料】
1.头晕、嗜睡、精神状态变化和步态障碍：
告知患者在Korsuva治疗期间可能会出现头晕、嗜睡、精神状态变化和步态障碍(包括跌倒)。嗜睡更可能发生在65岁或以上的患者身上。
告知患者联合使用中枢作用抑制剂、镇静性抗组胺药和阿片类镇痛药可能会增加这些不良反应的可能性，在使用Korsuva治疗期间应谨慎使用这些药物。
2.驾驶或操作机械
告知患者Korsuva可能会影响其进行潜在危险活动的能力，例如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在了解对Korsuva的反应之前不要驾驶或操作机器。
信息来源：
[1] https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-korsuva-difelikefalin-moderate-severe-pruritus-hemodialysis-patients-5639.html
[2] https://www.rxlist.com/korsuva-drug.htm
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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