2021年6月4日，Liminal BioSciences公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准Ryplazim（plasminogen, human-tvmh，人纤溶酶原），用于治疗1型纤溶酶原缺乏症（低纤溶酶原血症）患者。值得一提的是，Ryplazim是FDA批准的第一个治疗纤溶酶原缺乏症的药物。纤溶酶原缺乏症是一种罕见的多系统、遗传性疾病，在所有纤溶酶原缺乏症患者中，血浆纤溶酶原水平显著降低。
【生产企业】Liminal BioSciences
【规格】每单剂量小瓶含有68.8mg的纤溶酶原冻干粉，用于与12.5mL注射用无菌水(SWFI)重新配制。配置后，每个小瓶中为含有5.5mg/mL的溶纤维蛋白溶酶原的无色透明至微乳白色的溶液。
【商标】Ryplazim
【通用名】plasminogen, human-tvmh
【贮藏】置于原纸箱中，储存在2°C至25°C，不要冻结。配制后，Ryplazim必须在3小时内使用。配制后不要冷藏。将稀释剂和注射器圆盘过滤器储存在20°C至25°C的温度下。
【Ryplazim（人纤溶酶原）适应症】
Ryplazim是一种血浆来源的人纤溶酶原，适用于治疗1型纤溶酶原缺乏症(低胞浆素血症)患者。
【Ryplazim（人纤溶酶原）推荐剂量和给药方法】
1.Ryplazim仅用于复溶后的静脉注射。
2.推荐剂量
Ryplazim的推荐剂量为每2至4天静脉注射6.6mg/kg体重(Q2D至Q4D)。
根据最终纤溶酶原浓度为5.5mg/mL，使用公式(1)计算Ryplazim的总输注量。给患者使用公式(1)计算得到的准确输注量。
公式(1):输液量(mL)=体重(公斤)x 1.2
可能需要不止一瓶Ryplazim来获得公式(1)计算得到的输注量。使用公式(2)对估计的样品瓶数量进行计算，向上舍入取整。
公式(2):小瓶数量=输注体积(mL)x 0.08
3.给药频率的确定
01)获取基线纤溶酶原活性水平。如果患者正在接受新鲜冷冻血浆的纤溶酶原补充剂，在获得基线纤溶酶原活性水平之前，允许有7天的洗脱期。
02)以每三天一次(Q3D)的频率开始Ryplazim给药。
03)在开始使用Ryplazim后约72小时和第二次使用前(与首次使用相同的时间)，获得谷值纤溶酶原活性水平
*如果纤溶酶原活性水平比基线纤溶酶原水平高< 10%*，将给药频率改为两天一次（Q2D）
*如果纤溶酶原活性水平比基线纤溶酶原水平高≥ 10且≤ 20%*，将给药频率维持在三天一次（Q3D）
*如果纤溶酶原活性水平高于基线20%*以上，将给药频率改为四天一次（Q4D）。
4.在治疗活动性病变时，维持上述确定的给药频率12周。
*纤溶酶原活性的绝对变化(%)
a.如果病变在12周内没有消退，或者有新的或复发的病变，每4-8周增加一天给药频率，直到Q2D给药，同时重新评估临床效果，直到病变消退或直到病变稳定而没有进一步恶化。如果期望的临床效果在12周内没有出现，检查谷值纤溶酶原活性水平。
如果谷值纤溶酶原活性水平高于基线谷值≥ 10%*时，考虑其他治疗方案，如除纤溶酶原治疗外，手术切除病变。
如果谷值纤溶酶原活性水平比基线谷值水平高< 10%*，获得第二个谷值纤溶酶原活性水平进行确认。如果证实纤溶酶原活性水平低且无临床疗效，考虑停止纤溶酶原治疗，因为可能产生中和抗体。
b.如果病变在12周前消退，继续以相同的给药频率给药，并每12周监测一次新的或复发的病变。
4.配制
在3小时内准备好要使用的Ryplazim。在进行配制和给药前，准备好以下材料：
01）每瓶一个20mL注射器，用于产品配制
02）用于配制和给药的18-22号针头
03）注射用无菌水(SWFI) (10mL、20mL或50mL小瓶)
04）每次输注需要一个圆盘注射器过滤器(Baxter Supor®5微米注射器过滤器或同类型产品)
05）一个(或多个)给药注射器(20mL、30mL或60mL)
06）酒精湿巾
07）抗菌表面擦拭布
08）医用胶带
09）蝴蝶针或无菌输液器
10）10mL生理盐水
11)无菌纱布垫
12)绷带
5.配制Ryplazim
使用公式(2)确定所需的Ryplazim小瓶数量。检查每瓶Ryplazim的有效期。丢弃过期的小瓶。配制前，让Ryplazim小瓶平衡至室温(如果在5℃下储存，至少平衡15分钟)。配制后不要冷藏。
执行以下程序前，选定一个用于配制的干净平整的工作台并洗手。
注:如果使用10mL小瓶的SWFI，每小瓶Ryplazim需要两个10mL小瓶的SWFI。从第一个10mL小瓶中取出9.0mLSWFI。丢弃第一个针头，连接一个新的18-22号无菌针头，从第二个10mL小瓶中取出3.5mLSWFI，使其等于12.5mL。丢弃用过的SWFI小瓶。对需要配制的每瓶Ryplazim重复此过程。
如果使用20mL或50mL的SWFI小瓶，则每小瓶Ryplazim只需要一小瓶SWFI用于复溶。丢弃用过的SWFI小瓶。
图1
图2
*取下Ryplazim小瓶和无菌注射用水(SWFI)小瓶的盖子，露出橡胶塞的中央部分。
*用酒精湿巾对橡胶塞表面进行消毒，然后晾干。不要吹它。
*用一个20mL的无菌注射器和一个18-22号的无菌针头，为每一瓶Ryplazim抽取12.5mL SWFI。
*使用相同的针头和注射器，轻轻缓慢地将12.5mL SWFI添加到Ryplazim小瓶中，将注射器向下指向Ryplazim小瓶的侧面，以防止起泡。使药液像水流一样沿着药瓶侧面流下(图1)。丢弃用过的注射器和针头。
*轻柔而缓慢地旋转小瓶，确保冻干粉完全溶解(图2)。不要摇晃小瓶。Ryplazim应在10分钟内完全溶解。如果10分钟后Ryplazim没有完全溶解，则丢弃小瓶。
*观察配制的样品瓶；溶液应该无色透明，略带乳白色。如果观察到变色或颗粒物质，请丢弃小瓶。
*重复上述步骤1至6，重新配制每一瓶Ryplazim。
6.给药前准备
根据使用公式(1)计算的输注体积，选择适当体积的给药注射器。
注:30mL注射器最多可容纳2小瓶配制Ryplazim，60mL注射器最多可容纳4小瓶配制Ryplazim。
使用所选的带有18-22号针头的给药注射器，从每个药瓶中慢慢取出配制的Ryplazim，以使用公式(1)计算出的准确输注量给药。
不要将Ryplazim与其他药物混合使用。
7.输注Ryplazim
仅通过注射器圆盘过滤器进行静脉注射。
按照以下步骤输液:
图3
图4
*每次输液需要一个过滤器。
*只能通过注射器圆盘过滤器将本品注入静脉来给药。
*检查注射器中的溶液。如果观察到变色或颗粒物质，请勿使用。
*通过单独的输液管给药。不要与其他药物一起使用Ryplazim。
*将10mL生理盐水注入不同的注射器。向下推动柱塞，清除所有气泡。
*用蝶形针头将注射器圆盘过滤器连接到预充生理盐水的注射器(上一步)和输液管上。(图3)
*通过向注射器圆盘过滤器和蝶形针管注射生理盐水，以去除所有气泡。
*取出生理盐水注射器。注射器圆盘过滤器必须保持连接在管道上，因为这是注射Ryplazim所必需的。丢弃生理盐水注射器。
*将含有Ryplazim的给药注射器连接到蝶形针管的注射器圆盘过滤器上。
*选择外周静脉(如肘前静脉或手背静脉)。用无菌酒精湿巾擦拭清洁注射部位，然后晾干。不要吹它。
*将蝶形输液器针头插入外周静脉，并用胶带固定。
*在10-30分钟内缓慢注入全部剂量的Ryplazim(约5mL/分钟)。使用计时器(例如手表或时钟)，每12秒钟推注射器的柱塞大约1mL。(图4)
*给药后丢弃任何打开的小瓶、未使用的溶液和给药设备。
【Ryplazim（人纤溶酶原）的警告和注意事项】
1.出血
1型纤溶酶原缺乏症患者在Ryplazim治疗期间可能会因活动性粘膜疾病相关病变而出血。根据病变部位，这可能表现为胃肠道出血、咯血、鼻出血、阴道出血或血尿。
Ryplazim可加重与疾病病变无关的活动性出血。一名近期有胃溃疡消化道出血史的患者在接受第二剂Ryplazim后两天出现消化道出血。患者通过同情用药计划使用Ryplazim，剂量为每2天6.6mg/kg体重。内镜检查显示多处溃疡，其中一处溃疡在幽门附近活动性出血。鉴于纤溶酶原在纤维蛋白溶解中的作用机制，Ryplazim可能在延长或加重活动性出血中起作用。Ryplazim尚未在因疾病或损伤导致出血风险增加的患者中进行研究。
在用Ryplazim进行治疗之前，确认疑似最近出血事件的来源或愈合的伤口。在患有出血性疾病的患者或使用抗凝剂和/或抗血小板药物和其他可能干扰正常凝血的药物的患者中，Ryplazim可能会延长或加重出血。当给出血性疾病患者和使用抗凝剂、抗血小板药物或其他可能干扰正常凝血的药物的患者使用Ryplazim时，在输注期间和输注后4小时内监测患者。如果患者出现无法控制的出血(任何消化道出血或任何其他部位持续超过30分钟的出血)，请寻求紧急护理并立即停用Ryplazim。
2.组织脱落
当纤溶酶原活性水平恢复到生理水平并发生纤维蛋白溶解时，使用Ryplazim治疗后，粘膜部位可能会发生组织脱落。治疗后，呼吸、胃肠和泌尿生殖系统的病变可能脱落，导致出血或器官阻塞。气管支气管病变的患者可能会出现气道阻塞或咯血。密切监测有咳嗽、喘息、呼吸急促或呼吸困难的确诊或疑似气道疾病的患者。在适当的临床环境下，由经过气道管理培训的人员和现有的呼吸支持设备开始使用Ryplazim进行治疗。在接受第一剂Ryplazim后，在这样的环境中监测高危患者至少4小时。
患有胃肠道和泌尿生殖系统病变的患者可能会经历组织脱落，从而导致受影响的器官系统疼痛及组织出血。患者应向医生报告持续的腹部、腹部或骨盆疼痛。
3.传染因子的传播
因为Ryplazim来源于人类血浆，它有传播传染因子的风险。基于有效的供体筛选和产品制造流程，Ryplazim具有传播病毒性疾病和变异型克雅氏病(vCJD)的远程风险。克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)的传播存在理论上的风险，但如果这种风险确实存在，传播的风险也是极低的。未知的感染因子也可能存在于Ryplazim中。通过筛查血浆捐献者之前是否接触过某些病毒，检测某些当前病毒感染的存在，以及在Ryplazim的生产过程中包括病毒灭活/去除步骤，传染因子传播的风险已经降低。
4.过敏反应
Ryplazim可能出现过敏反应，包括过敏性休克。如果出现过敏反应，立即停止使用Ryplazim，并根据医生指导进行治疗。
5.中和抗体
迄今为止，还没有关于使用Ryplazim后形成纤溶酶原中和抗体的报道。监测患者在使用Ryplazim治疗期间出现新的或复发的病变所表现出的临床疗效损失，并获取纤溶酶原活性谷值，以确认已经达到并维持了足够的纤溶酶原活性水平。
6.实验室指标异常
使用Ryplazim的患者血液中的D-二聚体水平可能升高。静脉血栓栓塞(VTE)筛查患者的血浆D-二聚体水平应谨慎，因为升高可能与Ryplazim的生理活性(木质病变的纤维蛋白溶解)有关，而不是VTE的指征。考虑在接受Ryplazim治疗的患者中进行VTE筛查的其他测试，因为D-二聚体水平缺乏可解释性。
【Ryplazim（人纤溶酶原）注射剂禁忌症】
已知对纤溶酶原或Ryplazim其他成分过敏的患者禁用Ryplazim。
【Ryplazim（人纤溶酶原）药物相互作用】
暂无相关信息
【Ryplazim（人纤溶酶原）不良反应】
Ryplazim的最常见的不良反应(发生率≥ 10%)包括:
· 腹痛，
· 腹胀，
· 恶心，
· 乏力，
· 四肢疼痛，
· 出血，
· 便秘，
· 口干
· 头疼，
· 头晕，
· 关节疼痛
· 背痛
【Ryplazim（人纤溶酶原）在特殊人群中使用】
1.妊娠
目前没有Ryplazim用于孕妇的临床试验。目前还没有对Ryplazim进行动物生殖和发育毒性研究，以评估其在给孕妇使用时是否会对胎儿造成伤害。在美国普通人群中，临床公认妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2%至4%和15%至20%。
2.哺乳期
内源性纤溶酶原在人乳中排泄；然而，目前还没有关于Ryplazim在母乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。母乳喂养的发育和健康的益处应与母亲对Ryplazim的临床需求以及Ryplazim对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一起考虑。
3.儿科使用
Ryplazim的安全性和有效性已经在儿科患者中得到证实。两项临床试验支持使用Ryplazim，并且扩大使用和同情用药计划包括了18名年龄在11个月至17岁之间的儿科患者。
4.老年使用
Ryplazim的安全性和有效性尚未在老年患者中得到证实。Ryplazim对该适应症的临床研究不包括65岁及以上的患者。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，考虑到肝、肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗频率的增加，通常从推荐剂量范围的低值开始。
【Ryplazim（人纤溶酶原）一般描述】
Ryplazim是一种Glu-纤溶酶原(> 95%纯度)，是血中纤溶酶原的天然循环形式。Ryplazim是一种无菌的白色至灰白色冻干制剂，由纯化的(人)血浆来源的纤溶酶原组成，配制后通过静脉途径进行给药。每瓶Ryplazim原含有68.8mg纤溶酶原。用12.5mL注射用无菌水(SWFI)复溶后，Ryplazim原溶液含有5.5mg/mL纤溶酶原和下列非活性成分:柠檬酸钠、氯化钠、甘氨酸和蔗糖。Ryplazim不含防腐剂。纤溶酶原的生物效力通过用标准品校准的显色分析来测定。
使用乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原和人类免疫缺陷病毒-1/2 (HIV-1/2)和丙型肝炎病毒(HCV)抗体的血清学试验，对所有用于生产Ryplazim的血浆进行检测。血浆还通过核酸扩增检测进行HBV、HCV、HIV-1、甲型肝炎病毒(HAV)和人细小病毒B19病毒的检测。只有对HIV-1、HCV、HBV和HAV呈阴性且人类细小病毒B19脱氧核糖核酸水平≤ 104 IU/mL的血浆才用于生产Ryplazim。
Ryplazim的生产过程包括一系列纯化纤溶酶原的色谱吸附剂，并包括多个步骤和监控，以确保纯化的纤溶酶原基本上不含已知的外来因子。首先，包括三个正交的病毒去除/灭活步骤:用于去除有包膜和无包膜病毒的亲和层析；灭活包膜病毒的溶剂/去污剂处理；20nm纳米过滤，用于去除包膜和非包膜病毒。两项独立的研究证明，使用验证的缩小模型，这三个步骤可以有效去除/灭活病毒。这些研究中包膜病毒的总体病毒减少量≥11.8 logs，非包膜病毒的总体病毒减少量≥7.1 logs。第二，这个过程中使用的血浆是来自FDA批准的采集中心的人源血浆；因此，导致传染性海绵状脑病的污染风险极小。最后，在整个过程中对产品进行微生物和内毒素水平测试。
表1:制造过程的病毒清除能力
|
工序 |
HIV-1 |
BVDV |
PRV |
HAV |
PPV |
Reo-3 |
EMCV |
|
亲和色谱法 |
≥ 5.2 |
ND* |
ND* |
3.6 |
2.6 |
ND* |
3.6 |
|
溶剂/洗涤剂处理 |
≥ 6.1 |
≥ 5.8 |
≥ 6.5 |
NA** |
NA** |
NA** |
NA** |
|
纳米过滤 |
≥ 5.9 |
≥ 6.0 |
≥ 6.5 |
≥ 7.1 |
≥ 7.0 |
≥ 7.1 |
≥ 7.6 |
|
总LRV |
≥ 17.2 |
≥ 11.8 |
≥ 13.1 |
≥ 10.7 |
≥ 9.7 |
≥ 7.1 |
≥ 11.2 |
|
*ND:未确定；NA**:不适用；LRV:对数缩减值；BVDV =牛病毒性腹泻病毒；EMCV =脑心肌炎病毒；HAV =甲型肝炎病毒；HIV-1 =人类免疫缺陷病毒1型；PPV=猪细小病毒；PRV =伪狂犬病病毒；呼肠孤病毒3型 |
【Ryplazim（人纤溶酶原）作用机制】
Ryplazim治疗可暂时提高血液中的纤溶酶原水平。纤溶酶原缺乏症1型的特征是纤溶酶原水平降低，导致粘膜上形成富含纤维蛋白的木质伪膜病变，损害正常组织和器官功能。替代疗法增加血浆纤溶酶原水平，能够暂时纠正纤溶酶原缺乏，减少或消除血管外纤维蛋白病变。
【Ryplazim（人纤溶酶原）患者资讯资料】
1.建议患者和/或护理人员阅读Ryplazim的患者信息和使用说明。
2.如果出现过敏反应的迹象或症状，如荨麻疹、全身性荨麻疹、血管性水肿、胸闷、喘息、心动过速和低血压，建议患者停用Ryplazim，并立即联系医生。
3.告知患者，在Ryplazim治疗期间，可能会出现活动性粘膜疾病相关病变出血和与这些病变无关的活动性出血恶化。根据病变部位，这可能表现为消化道出血、咯血、鼻出血、阴道出血或血尿。在开始使用Ryplazim治疗之前，应确认疑似近期出血事件来源的病变或已经愈合的伤口。在患有出血性疾病和/或使用抗凝剂或抗血小板药物的患者中，Ryplazim可能会延长或加重出血。如果患者出现严重出血，立即就医，并立即停止Ryplazim治疗。
4.告知患者，当病变消退时，在开始Ryplazim治疗时，粘膜部位可能会出现组织脱落。有呼吸系统损害的患者的呼吸系统有进一步受损的风险，应在有密切监测的临床环境中使用Ryplazim进行初始治疗。患有胃肠道和泌尿生殖系统病变的患者可能会出现组织脱落，这可能会导致这些器官系统疼痛和组织粘膜出血。患者应向医生报告持续的腹部、腹部或骨盆疼痛。
5.告知患者Ryplazim由人血浆制成，可能含有可导致疾病的传染因子(如病毒、变异型克雅氏病[vCJD]因子和理论上的CJD因子)。解释通过筛查血浆捐献者、检测捐献血浆中的某些病毒感染以及在生产过程中灭活或清除某些病毒，降低了Ryplazim传播感染因子的风险。建议患者报告与之相关的任何症状。
6.告知患者，治疗过程中可能会产生抗体，从而降低Ryplazim的有效性
7.告知怀孕或可能怀孕的女性患者，Ryplazim对妊娠和母乳喂养的潜在影响未知。如果他们怀孕或打算怀孕，或者计划母乳喂养，他们应该告知医生。
8.自行给药：确保患者接受了详细的指导和培训，并能够安全、独立地使用Ryplazim。
信息来源：
[1] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-plasminogen-deficiency-rare-genetic-disorder
[2] https://www.rxlist.com/ryplazim-drug.htm
[3] https://ndclist.com/ndc/70573-099
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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