Jazz Pharmaceuticals plc（爵士制药）近日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Rylaze（asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn，菊欧文氏菌（重组）天冬酰胺酶）用于治疗对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶过敏的儿童和成人患者的急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphoblastic leukemia，ALL) 或淋巴母细胞淋巴瘤 (Lymphoblastic lymphoma，LBL) 的多药化疗方案，适用于1个月及以上的儿童和成人患者。
大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶药物是治疗小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的重要药物之一。但是天冬酰胺酶引起的过敏反应会影响其治疗效果。很多患者因为对天冬酰胺酶不能耐受，从而无法进行有效治疗。Rylaze旨在满足患者和医疗保健提供者的需求，提供高质量菊欧文氏菌产品供应可靠的天冬酰胺酶，使患者能够完成规定的治疗计划。Rylaze是目前唯一一种在整个治疗期间具有临床意义的天冬酰胺酶活性水平的重组欧文氏菌天冬酰胺酶产品。
该项批准是通过“实时肿瘤审评”程序进行，相比优先审评所需时间更短，同时Rylaze在今年6月还获得FDA授予治疗ALL和LBL的孤儿药资格。
【生产企业】Jazz Pharmaceuticals plc（爵士制药）
【规格】注射剂：10 mg/0.5 mL溶液置于单剂量小瓶中。
【商标】Rylaze
【通用名】asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)- rywn) injection
【贮藏】置于原纸箱中以避光，储存在2°C至8°C的冰箱中，不要振摇或冻结。
【Rylaze适应症】
Rylaze是一种天冬酰胺特异性酶，作为多药化疗方案的一个组成部分，用于治疗1个月或1个月以上对大肠杆菌来源的天冬酰胺酶过敏的成人和儿童患者的急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴细胞淋巴瘤(LBL)。
【Rylaze推荐剂量和给药方法】
Ø 推荐剂量
当更换长效天冬酰胺酶产品时，Rylaze的推荐剂量为每48小时肌肉注射25 mg/m2。参见长效门冬酰胺酶产品的完整处方信息，以确定Rylaze作为替代疗法的给药持续时间。
Ø 不良反应的推荐监测和剂量调整
治疗前每2-3周监测患者的胆红素、转氨酶、葡萄糖和临床检查，并根据临床指示进行监测。如果结果异常，持续监测患者，直到从治疗周期中恢复。如果出现不良反应，根据表1调整治疗方案。
表一：剂量调整方案
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不良反应 |
严重程度 |
措施 |
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过敏性反应 |
二级 |
•治疗相应症状。 |
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三级到四级 |
•永久停止使用Rylaze。 |
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胰腺炎 |
二级到四级 |
•脂肪酶或淀粉酶升高超过ULN值2倍时，或出现症状性胰腺炎时，服用Rylaze。
•当脂肪酶和淀粉酶低于ULN值的1.5倍且症状得到缓解时，恢复治疗。
•如果确诊临床坏死性或出血性胰腺炎，永久停用。 |
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血栓 |
无并发症血栓形成 |
•服用瑞拉泽。
•使用适当的抗血栓治疗，在症状缓解后，考虑恢复用药，同时继续抗血栓治疗。 |
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严重或危及生命的血栓 |
•永久停止使用Rylaze。
•采用适当的抗血栓治疗。 |
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出血 |
三级到四级 |
•服用瑞拉泽。
•评估凝血障碍，并根据需要考虑更换凝血因子。
•如果出血得到控制，恢复使用下一个计划剂量的Rylaze。 |
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肝毒性 |
总胆红素> 3倍至≤ 10倍ULN |
•继续服用Rylaze，直到总胆红素水平降至≤ 1.5倍ULN。 |
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总胆红素>10倍ULN |
•停止使用Rylaze，不要补服错过的剂量。 |
Ø 配制和用药说明
在服用Rylaze时，确保能够提供医疗支持以适当控制过敏反应。给药前目视检查药物是否有颗粒物质、混浊或变色。如果有，丢弃药物。Rylaze不含防腐剂。
Ø 使用无菌技术配制
Ÿ 确定所需Rylaze溶液的剂量、总体积以及所需Rylaze小瓶的数量。一剂药可能需要一个以上的Rylaze小瓶。
Ÿ 将指定注射量的Rylaze注入注射器进行注射。
Ÿ 不要摇晃药瓶。
Ÿ 将单个注射部位的Rylaze体积限制在2mL，如果给药体积大于2 mL，将剂量平均分配到多个注射器中，每个注射部位一个。
Ÿ 丢弃单剂量小瓶中剩余的未使用的Rylaze。
Ÿ 在将药物吸入注射器后4小时内，通过肌肉注射给药。
Ÿ 旋转注射部位。不要将药物注射到疤痕组织或发红、发炎或肿胀的区域
Ÿ 如果需要，将注射器在室温(15℃至25℃)下保存或在2℃至8℃下冷藏4小时。注射器在储存过程中不需要避光。
【Rylaze的警告和注意事项】
Ø 过敏反应
在临床试验中，25%的患者在使用Rylaze后出现过敏反应，2%的患者出现严重过敏反应。从第一剂Rylaze到第一次超敏反应事件开始的中位时间为27天(范围1-171天)。最常见的反应是皮疹(17%)，没有患者出现严重的皮疹。从第一剂到第一次出现皮疹的中位时间为33.5天(范围1-127天)。使用左旋门冬酰胺酶类产品观察到的过敏反应包括血管性水肿、荨麻疹、嘴唇肿胀、眼睛肿胀、皮疹或红斑、血压下降、支气管痉挛、呼吸困难和瘙痒。由于存在严重过敏反应(如危及生命的过敏反应)的风险，在有复苏设备和其他治疗过敏反应所必需的药物(如肾上腺素、氧气、静脉注射类固醇、抗组胺药)的环境中使用Rylaze。对有严重过敏反应的患者停止使用Rylaze。
Ø 胰腺炎
在Rylaze的临床试验中，14%的患者报告了胰腺炎，6%的患者为重症胰腺炎。5%的患者发生临床胰腺炎，4%的患者病情严重。在没有胰腺炎临床诊断的情况下，9%的患者出现淀粉酶或脂肪酶升高，在接受Rylaze治疗的患者中，2%的患者出现淀粉酶或脂肪酶升高。据报道，出血性或坏死性胰腺炎与左旋门冬酰胺酶类产品有关。告知患者胰腺炎的症状和体征，如果不治疗，可能会致命。评估与胰腺炎症状相符的患者以确定诊断。评估胰腺炎任何体征或症状患者的血清淀粉酶和脂肪酶水平。重症胰腺炎或出血性胰腺炎患者停用Rylaze。对于轻度胰腺炎，停止使用Rylaze，直到症状和体征消退，淀粉酶和/或脂肪酶水平恢复到ULN值的1.5倍。轻度胰腺炎痊愈后，可恢复使用Rylaze治疗。
Ø 血栓形成
使用左旋门冬酰胺酶类产品治疗后，有严重血栓事件的报告，包括矢状窦血栓形成和肺栓塞。因血栓事件停止使用Rylaze，并给予适当的抗血栓治疗。只有在患者没有并发血栓形成的情况下，才考虑恢复使用Rylaze治疗。
Ø 出血
在接受Rylaze治疗的患者中，17%报告了出血，1%报告了严重出血。最常见的反应是擦伤(8%)(挫伤，擦伤和注射部位擦伤的趋势增加)和鼻子出血(6%)，这在1%的患者中是严重的。其他观察到的出血反应包括血尿(2%)、弥散性血管内凝血(1%)、直肠出血(1%)和牙龈出血(1%)。在使用天冬酰胺酶类产品治疗的患者中，出血可能与凝血酶原时间(PT)增加、部分凝血活酶时间(PTT)增加和低纤维蛋白原血症有关。考虑对严重或有症状的凝血病患者进行适当的替代治疗。
Ø 肝毒性
在临床试验中，62%接受Rylaze治疗的患者出现胆红素和/或转氨酶升高，12%出现≥ 3级升高。告知患者肝毒性的体征和症状。在治疗前每2-3周评估一次胆红素和转氨酶，并在使用Rylaze治疗期间根据临床指示进行评估。如果出现严重的肝脏毒性，停止使用Rylaze治疗并提供支持性护理。
【Rylaze注射剂禁忌症】
有以下病史的患者禁用Rylaze:对Rylaze存在严重过敏反应；既往左旋门冬酰胺酶治疗期间出现严重胰腺炎；既往左旋门冬酰胺酶治疗期间出现严重血栓；在之前的左旋门冬酰胺酶治疗期间出现严重出血事件。
【药物相互作用】
暂无相关信息
【Rylaze不良反应】
Rylaze可能会导致严重的副作用，包括：
Ÿ 过敏反应
Ÿ 胰腺毒性
Ÿ 血栓形成
Ÿ 出血
Ÿ 肝毒性
【Rylaze在特殊人群中使用】
Ø 妊娠
根据动物繁殖研究的发现，当给孕妇使用Rylaze时，会对胎儿造成伤害。没有可用的数据来评估孕妇使用Rylaze对重大出生缺陷、流产或不良母儿结局的药物相关风险。在动物生殖和发育毒性研究中，在器官发生过程中，对怀孕大鼠和兔子肌肉注射菊头天冬酰胺酶，导致结构异常和胚胎-胎儿死亡率低于推荐人体剂量的患者。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在美国普通人群中，临床公认妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2%至4%和15%至20%。
Ø 哺乳期
目前还没有关于人乳中是否存在asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn、对母乳喂养的孩子的影响或对泌乳量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能出现不良反应，建议女性在使用Rylaze治疗期间和最后一剂后的1周内不要母乳喂养。
Ø 具有生殖潜力的女性和男性
给孕妇服用Rylaze会对胎儿造成伤害。
Ÿ 妊娠测试：在开始Rylaze之前，建议对有生殖潜力的女性进行妊娠测试。
Ÿ 避孕：建议有生殖潜力的女性在使用Rylaze治疗期间和最后一剂后的3个月内使用有效的非激素避孕方法。
Ø 儿科使用
在对长效大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶产生超敏反应的1个月至< 17岁的儿科患者中，已证实Rylaze治疗急性淋巴细胞白血病和LBL的安全性和有效性。在成人和儿科患者中进行的一项充分且控制良好的研究证据支持在这些年龄组中使用Rylaze。Rylaze的安全性和有效性尚未在1个月以下的儿童患者中得到证实。
Ø 老年使用
Rylaze的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
【Rylaze一般描述】
Asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn含有一种天冬酰胺特异性细菌酶(L-天冬酰胺酶)。L-天冬酰胺酶是一种四聚体酶，由四个相同的35 kDa亚单位组成，总分子量为140 kDa。该氨基酸序列与天然天冬酰胺酶欧文氏菌(也称为crisantaspase)相同。菊欧文氏菌(重组)天冬酰胺酶的活性以单位表示，定义为每反应分钟每毫克蛋白质催化1μmol左旋天冬酰胺转化的酶量。菊欧文氏天冬酰胺酶(重组)-rywn是由含有编码菊欧文氏天冬酰胺酶的DNA的基因工程荧光假单胞菌发酵产生的。
Rylaze(重组菊欧文氏天冬酰胺酶-rywn)注射液是一种无菌、清澈至乳白色、无色至微黄色、不含防腐剂的肌肉注射液。
【处方组成】
每0.5mL含有10mg Asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn和非活性成分：聚山梨酯80 (0.1 mg)、氯化钠(1.5 mg)、无水磷酸氢二钠(0.8 mg)、一水磷酸二钠(0.6 mg)和海藻糖(32.1 mg)。可以加入氢氧化钠来调节酸碱度。酸碱度约为7。
【Rylaze作用机制】
Asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn是一种催化氨基酸L-天冬酰胺转化为天冬氨酸和氨的酶。Rylaze的药理作用基于因血浆天冬酰胺耗竭而杀死白血病细胞。天冬酰胺合成酶低表达的白血病细胞合成天冬酰胺的能力降低，因此生存依赖于外源的天冬酰胺。
【患者资讯资料】
Ø 过敏
告知患者过敏反应的风险，告知患者过敏反应的症状，如果患者出现过敏症状，应立即就医。
Ø 胰腺炎
告知患者胰腺炎的体征和症状，如果患者立即联系医生。
Ø 血栓形成
告知患者血栓形成的风险，如果患者出现头痛、手臂或腿部肿胀、气短和胸痛，应立即就医。
Ø 出血
建议患者向医生报告任何异常出血或瘀伤。
Ø 肝毒性
建议患者向医生报告任何黄疸、严重恶心或呕吐、或易出血或瘀伤。
Ø 怀孕
告知孕妇药物对胎儿的潜在风险，建议有生殖潜力的女性在使用Rylaze治疗期间和最后一剂后的3个月内使用有效的非激素避孕方法。
Ø 哺乳期
建议女性在使用Rylaze治疗期间和最后一剂后1周内不要母乳喂养。
信息来源：
[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-component-treatment-regimen-most-common-childhood-cancer
[2] https://ndclist.com/ndc/57894-501
[3] http://www.cafepharma.com/search/site/Rylaze
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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