2021年5月21日，美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准强生(JNJ) 公司EGFR/c-Met双特异性抗Rybrevant (Amivantamab-vmjw)，用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性(EGFR ex20ins+ )的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。这是FDA批准的首个针对EGFR外显子20插入突变的药物，早在2020年3月，基于CHRYSALIS研究的ORR和DOR数据，Rybrevant获得了突破性药物资格(BTD)。
与此同时，FDA还批准了Guardant Health的Guardant360®CDx液体活检血液测试，作为Rybrevant的伴随诊断工具。
Rybrevant加速批准是基于I期CHRYSALIS (NCT02609776) 研究的结果，对81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者评估了Rybrevant的疗效。结果显示，在携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者中，Amivantamab治疗显示出持久的缓解：在所有可评估患者中，总缓解率(ORR) 为40%，中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月，63%的患者缓解期为6个月或更长时间。
【生产企业】强生(JNJ) 公司
【规格】Rybrevant注射液是一种无菌、不含防腐剂、无色至淡黄色的静脉输注溶液。每个单剂量小瓶含有Rybrevant为350mg/7mL。每个小瓶都单独装在一个纸箱里。
【商标】Rybrevant
【通用名】Amivantamab-vmjw
【贮藏】置于原纸箱中以避光，储存在2°C至8°C的冰箱中，不要冻结。
【Rybrevant适应症】
Rybrevant是一种处方药，用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的成人，且：
1.已扩散到身体的其他部位(转移性)或无法通过手术移除；
2.表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变；
3.经FDA批准的试验检测，在含铂化疗期间或之后病情恶化。
您的医生将进行测试，以确保Rybrevant适合您。目前还不知道Rybrevant对儿童是否安全有效。
【Rybrevant推荐剂量和给药方法】
1.用药说明
Ÿ Rybrevant会引起皮肤反应。在用Rybrevant治疗期间和治疗后的2个月内，您应该限制在阳光下的时间。在用Rybrevant治疗期间，穿上防护服并使用防晒霜。
Ÿ 根据EGFR第20外显子插入突变的存在，选择接受Rybrevant治疗的患者。
2.推荐剂量
基于基线体重的Rybrevant推荐剂量见表1。每周给药4周，在第1周的第1天和第2天分次给药，然后每2周给药一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。根据建议，在每次Rybrevant输注前服用预用药。根据表5中的输注速率静脉注射稀释的Rybrevant。
表1:基于基线体重的Rybrevant推荐剂量
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基线体重* |
推荐剂量 |
350mg/7mL Rybrevant药瓶数量 |
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低于80 kg |
1050 mg |
3 |
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大于或等于80 kg |
1400 mg |
4 |
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*随后的体重变化不需要调整剂量。 |
3.推荐的预用药
在初次输注本品之前(第1周、第1天和第2天)，按照表2所述进行用药前管理，以降低输注相关反应的风险。在所有输液前，同时服用抗组胺药和退热药。仅第1周、第1天和第2天需要糖皮质激素给药，并根据后续输注的需要给药。
表2：预用药
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药物 |
剂量 |
给药方式 |
Rybrevant给药前的给药窗口 |
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Antihistamine* |
苯海拉明(25至50 mg)
或等效物 |
静脉注射 |
15至30分钟 |
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口服 |
30至60分钟 |
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Antipyretic* |
对乙酰氨基酚 (650至1,000 mg) |
静脉注射 |
15至30分钟 |
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口服 |
30至60分钟 |
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Glucocorticoid‡ |
地塞米松(10mg)或甲基强的松龙(40 mg)或等效物 |
静脉注射 |
45至60分钟 |
*所有剂量都需要。
‡初始剂量时需要(第1周、第1天和第2天)；后续剂量可选。 |
4.针对不良反应的剂量调整
表3中列出了针对不良反应的推荐Rybrevant剂量减少量。
表3:针对不良反应的雷布雷万剂量减少
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基线体重 |
初始剂量 |
第一次减量 |
第二次减量 |
第三次减量 |
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低于80 kg |
1050 mg |
700 mg |
350 mg |
停用Rybrevant |
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大于或等于80 kg |
1400 mg |
1050 mg |
700 mg |
5.给药方法—制备
给药前稀释并制备Rybrevant用于静脉输注。
Ÿ 检查Rybrevant溶液是否为无色至淡黄色。在溶液和容器允许的情况下，肠胃外药物产品应在给药前目视检查颗粒物质和变色情况。如果有变色或可见颗粒，请勿使用。
Ÿ 根据患者的基线体重确定所需的剂量(1050mg或1400mg)和所需的Rybrevant药瓶数量。每瓶Rybrevant含有350mg Amivantamab-vmjw。
Ÿ 从250mL的输液袋中取出并丢弃5%的葡萄糖溶液或0.9%的氯化钠溶液，丢弃溶液的体积等于要添加的Rybrevant的体积(即，从输液袋中为每个Rybrevant小瓶丢弃7mL稀释剂)。只能使用由聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)或聚烯烃共混物(PP+PE)制成的输液袋。
Ÿ 从每个小瓶中取出7mL的Rybrevant，并将其添加到输液袋中。输液袋中的最终体积应为250mL。丢弃小瓶中任何未使用的部分。
Ÿ 轻轻翻转袋子，混合溶液。不要摇晃。
Ÿ 稀释溶液应在室温15℃至25℃下10小时内(包括输注时间)给药。
6.给药方法—输注
Ÿ 通过静脉输注给药稀释溶液，使用装有流量调节器的输注装置，以及仅灌注稀释剂的无菌、无热原、低蛋白结合性聚醚砜(PES)过滤器(孔径0.2微米)。给药装置必须由聚氨酯、聚丁二烯、PBD聚氯乙烯、聚丙烯或聚乙烯制成。不要将Rybrevant与其他药物同时注入同一静脉管线。
Ÿ 考虑到初始治疗期间输液相关反应的高发生率，在第1周和第2周通过外周静脉注射，Rybrevant可在随后的几周内通过中央静脉注射给药。
Ÿ 对于初次输注，在尽可能接近给药时间的时候准备Rybrevant，以便在发生输注相关反应时延长输注时间。根据表4中的输注速率静脉注射Rybrevant。
表4: Rybrevant给药的输注速率
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1050 mg 剂量 |
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周数 |
剂量 (250 mL) |
初始输注速率 |
后续输注速率† |
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第1周(分剂量输注) |
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第一周第一天 |
350 mg |
50 mL/hr |
75 mL/hr |
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第一周第二天 |
700 mg |
50 mL/hr |
75 mL/hr |
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第二周 |
1050 mg |
85 mL/hr |
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第三周 |
1050 mg |
125 mL/hr |
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第四周 |
1050 mg |
125 mL/hr |
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第四周之后* |
1050 mg |
125 mL/hr |
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1400 mg 剂量 |
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周数 |
剂量 (250 mL) |
初始输注速率 |
后续输注速率† |
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第1周(分剂量输注) |
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第一周第一天 |
350 mg |
50 mL/hr |
75 mL/hr |
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第一周第二天 |
1050 mg |
35 mL/hr |
50 mL/hr |
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第二周 |
1400 mg |
65 mL/hr |
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第三周 |
1400 mg |
85 mL/hr |
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第四周 |
1400 mg |
125 mL/hr |
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第四周之后* |
1400 mg |
125 mL/hr |
*第4周后，患者每2周给药一次。
†在没有输注相关反应的情况下，2小时后将初始输注速率增加至后续输注速率。 |
【Rybrevant的警告和注意事项】
1.输注相关反应
Rybrevant可引起输液相关反应(IRR)；内部反应的体征和症状包括呼吸困难、潮红、发热、寒战、恶心、胸部不适、低血压和呕吐。开始输注后，中位起效时间为1小时(0.1至18小时)。因IRR而导致输液修改的发生率为62%，1.3%的患者因IRR而永久停用Rybrevant。术前使用抗组胺药、退烧药和糖皮质激素，并按照建议输注Rybrevant。在第1周和第2周通过外周静脉给药。在有心肺复苏药物和设备的环境中，监测患者在Rybrevant输注期间输注反应的任何迹象和症状。如果怀疑有IRR，则中断输注。根据严重程度降低输注速率或永久停用Rybrevant。
2.间质性肺病/肺炎
Rybrevant可引起间质性肺病(ILD)/肺炎。监测患者是否出现新的或恶化的间质性肺病/肺炎症状(如呼吸困难、咳嗽、发烧)。对于疑似间质性肺病/肺炎的患者，立即停用本品，如果确诊为间质性肺病/肺炎，则永久停用本品。
3.皮肤不良反应
Rybrevant可引起皮疹(包括痤疮样皮炎)、瘙痒和皮肤干燥。指导患者在使用Rybrevant治疗期间和治疗后的2个月内限制阳光照射。建议患者穿防护服，使用广谱UVA/UVB防晒霜。干性皮肤建议使用不含酒精的润肤霜。如果出现皮肤反应，开始外用皮质类固醇和局部和/或口服抗生素。3级反应加口服类固醇，考虑皮肤科咨询。立即将出现严重皮疹、不典型外观或分布或2周内无改善的患者转介给皮肤科医生。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停止服用本品。
4.眼毒性
Rybrevant可导致眼毒性，包括角膜炎、干眼症、结膜发红、视力模糊、视力障碍、眼痒和葡萄膜炎。立即将出现眼部症状的患者转介给眼科医生。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停止服用本品。
5.胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和动物模型的发现，Rybrevant在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。对怀孕动物施用其他EGFR抑制剂分子导致胚胎-胎儿发育受损、胚胎致死和流产的发生率增加。告知女性对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性患者在治疗期间和最后一剂Rybrevant后3个月内使用有效的避孕措施。
【Rybrevant注射剂禁忌症】
暂无相关信息
【药物相互作用】
暂无相关信息
【Rybrevant不良反应】
Rybrevant可能会导致严重的副作用，包括：
如果您在使用Rybrevant治疗期间出现眼部问题，您的医生可能会让您去看眼科医生。在医务人员检查您的眼部症状之前，不要使用隐形眼镜。
1.输注相关反应。与输注相关的反应在Rybrevant中很常见，可能非常严重。如果您在输注Rybrevant期间出现以下任何症状，请立即告知您的医生：呼吸困难、发烧、冷战、恶心、面色潮红、胸部不适、头晕、呕吐。
2.肺部问题：Rybrevant可能导致肺部问题，严重可导致死亡。症状可能类似于肺癌的症状。如果您出现任何新的或恶化的肺部症状，包括呼吸急促、咳嗽或发烧，请立即告诉您的医生。
3.皮肤问题。Rybrevant可能会导致皮疹、瘙痒和皮肤干燥。干性皮肤可以用不含酒精的保湿霜。如果您有任何皮肤反应，请立即告诉您的医生。如果您在使用Rybrevant治疗期间出现皮肤反应，您的医生可能会用药物治疗，或者让您去看皮肤科医生。
4.眼部问题。Rybrevant可能会引起眼部问题，如果您出现眼部问题症状，请立即告诉您的医生，这些症状可能包括：眼睛疼痛、眼睛干涩、眼睛发红、视力模糊、视力变化、眼睛发痒、眼睛过度流泪、对光过敏。
Rybrevant最常见的副作用包括：
1.皮疹
2.输液相关反应
3.指甲周围皮肤感染
4.肌肉和关节痛
5.呼吸急促
6.恶心
7.疲劳
8.手、脚踝、脚、脸肿胀
9. 口腔溃疡
10.咳嗽
11.便秘
12.呕吐
13.在某些血液测试中出现变化。
如果您有严重的副作用，您的医生可能会暂时停止、减少您的剂量或完全停止您使用Rybrevant。
【Rybrevant在特殊人群中使用】
1.妊娠
根据作用机制和动物模型中的发现，Rybrevant在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用Rybrevant的可用数据或动物数据来评估Rybrevant在怀孕期间的风险。动物模型中EGFR的抑制或耗竭导致胚胎-胎儿发育受损，包括对胎盘、肺、心脏、皮肤和神经发育的影响。EGFR或MET信号的缺失已导致动物胚胎死亡、畸形和产后死亡。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
2.母乳喂养
目前还没有数据表明母乳中存在Amivantamab-vmjw及其对泌乳的影响，或者对母乳喂养的婴儿的影响。由于Rybrevant对母乳喂养的婴儿可能产生严重的不良反应，建议妇女在接受Rybrevant治疗期间和最后一次给药后3个月内不要母乳喂养。
3.具有生殖潜力的女性和男性
给孕妇服用本品会对胎儿造成伤害，在开始Rybrevant之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。
4.避孕
建议有生殖潜力的女性在治疗期间和服用最后一剂Rybrevant后3个月内使用有效的避孕措施。
5.儿科使用
Rybrevant的安全性和有效性尚未在儿科患者中得到证实。
6.老年用药
在129名接受Rybrevant治疗的患者中，41%为65岁或以上，9%为75岁或以上。在年龄≥65岁的患者和更年轻的患者之间，没有观察到安全性或疗效方面的临床重要差异。
【Rybrevant一般描述】
Amivantamab-vmjw是一种基于低岩藻糖人免疫球蛋白G1的双特异性抗体，针对表皮生长因子和金属硫蛋白受体，由哺乳动物细胞系(中国仓鼠卵巢[CHO])使用重组DNA技术产生，分子量约为148 kDa。用于静脉输注的Rybrevant (Amivantamab-vmjw)注射液是一种无菌、无防腐剂、无色至淡黄色的单剂量小瓶溶液。pH为5.7。
【Rybrevant处方组成】
活性成分：Amivantamab-vmjw
非活性成分：EDTA、左旋组氨酸、左旋组氨酸盐酸盐一水合物、左旋蛋氨酸、聚山梨醇酯80、蔗糖和注射用水。
【Rybrevant作用机制】
Amivantamab-vmjw是一种结合EGFR和MET胞外结构域的双特异性抗体。在体外和体内研究中，Amivantamab-vmjw能够通过阻断配体结合以及在外显子20插入突变模型中EGFR和MET的降解来破坏EGFR和MET信号功能。肿瘤细胞表面EGFR和MET的存在也允许免疫效应细胞(如自然杀伤细胞和巨噬细胞)分别通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和胞吐机制来靶向这些细胞进行破坏。
【患者资讯资料】
Ø 在您接受Rybrevant之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括您是否有肺部或呼吸系统问题病史、已怀孕或计划怀孕。Rybrevant会伤害你未出生的宝宝。在开始使用Rybrevant治疗之前，您的医生应该做一个怀孕测试。您应该在治疗期间和服用最后一剂Rybrevant后的3个月内使用有效的节育措施(避孕)。如果您怀孕或认为您可能在使用Rybrevant治疗期间怀孕，请立即联系医生。
Ø 正在哺乳或计划哺乳：不知道Rybrevant是否进入母乳。在治疗期间和服用最后一剂Rybrevant后的3个月内，不要母乳喂养。
Ø 告诉您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
Ø Rybrevant将由您的医生通过静脉输注给药，您的医生将决定剂量之间的时间以及您将接受多少次治疗，医生在您每次服用Rybrevant之前为您提供药物，以帮助降低输液相关反应的风险。如果您错过任何预约，请尽快致电您的医生，重新安排您的预约。
Ø 皮肤反应：Rybrevant可引起皮肤反应。在用Rybrevant治疗期间和治疗后的2个月内，您应该限制在阳光下的时间。在用Rybrevant治疗期间，穿上防护服并使用防晒霜。
Ø 输注相关反应：告知患者Rybrevant可导致输注相关反应，其中大多数可能发生在第一次输注时。建议患者立即提醒其医生输液相关反应的任何迹象或症状。
Ø 间质性肺病/肺炎：告知患者间质性肺病(ILD)/肺炎的风险。建议患者在出现新的或恶化的呼吸系统症状时立即联系医生。
Ø 眼部毒性：告知患者眼部毒性的风险。建议患者在出现眼部症状时联系眼科医生，并建议停用隐形眼镜，直到症状得到评估。甲沟炎告知患者
信息来源：
[1] https://www.rxlist.com/rybrevant-drug.htm
[2] https://ndclist.com/ndc/57894-501
[3]https://www.gene.com/patients/medicines/ rybrevant
译：中大药学院刘会会
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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