2021年03月19日，强生(J&J)旗下杨森制药近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Ponvory(Ponesimod)，该药是一种每日一次、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1P1)调节剂，用于治疗复发型多发性硬化症(MS)成人患者，包括临床孤立综合征(CIS)、复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)。用药方面，对于大多数患者，Ponvory不需要进行基因检测或首个剂量心脏监护。但由于启动Ponvory治疗会导致心率下降，建议对有特定心脏病史的患者进行首个剂量监测。
值得一提的是，Ponvory是FDA批准的第一个也是唯一一个针对已上市口服疗法进行对照研究的口服疾病修正疗法。与目前市面上的口服MS药物Aubagio (teriflunomide)相比，Ponvory在降低年复发率方面显示出优越疗效（年复发率减少近三分之一），而且已有超过10年的累积临床研究数据证明了其有效性和安全性。
【生产企业】: Janssen Pharmaceuticals(强生旗下制药公司)
【规格】：薄膜包衣片剂，口服，规格有2mg（白色）、3mg（红色）、4mg（紫色）、5mg（绿色）、6mg（白色）、7mg（红色）、8mg（紫色）、9mg（棕色）、10mg（橙色）、20mg（黄色）。
【商标】: Ponvory
【通用名】: Ponesimod
【贮藏】:
1.起始剂量药物包：在20℃至25℃的温度下储存，允许偏离温度为15℃到30℃。将药物保存在原包装中。
2.维持剂量药物包：在20℃至25℃的温度下储存，允许偏离温度为15℃到30℃。保存在原包装中，不要丢弃干燥剂，注意防潮。
3.将药物放在儿童接触不到的地方。
【Ponvory适应症】
1.Ponvory适用于治疗成人复发性多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发性缓解性疾病和活动性继发性进行性疾病。
2.尚不清楚Ponvory对儿童是否安全有效。
【Ponvory推荐剂量和给药方法】
1.在开始使用本品治疗前，评估以下内容：
1）全血计数：获取最近(在过去6个月内或停止之前的MS治疗后)的全血计数(CBC)，包括淋巴细胞计数。
2）心脏评估：获取心电图以确定是否存在先前存在的传导异常。对于某些已有心脏疾病的患者，应寻求心脏病专家的建议，并建议进行首次剂量监测。确定患者是否正在服用可能减慢心率或房室传导的药物。
3）肝功能测试：获取最近(最近6个月内)的转氨酶和胆红素水平。
4）眼科评估：获取眼底评估，包括黄斑。
5）对免疫系统有影响的当前或既往药物治疗：如果患者正在接受抗肿瘤、免疫抑制或免疫调节治疗，或者如果有这些药物的既往使用史，在开始Ponvory治疗前考虑可能的非预期附加免疫抑制作用。
6）接种疫苗：在开始治疗之前，检测患者的水痘带状疱疹病毒抗体；建议对抗体阴性患者进行VZV疫苗接种，然后再开始用Ponvory进行治疗。如果需要减毒活疫苗免疫，在Ponvory开始前至少1个月给药。
2.推荐剂量
1）维持剂量：剂量滴定完成后，从第15天开始，推荐的Ponvory维持剂量为20mg，每天口服一次，在饭前或者饭后吞服药片。
2）起始剂量：必须为开始接受Ponvory治疗的患者使用起始剂量药物包。用14天滴定开始Ponvory治疗；开始每天口服一次2 mg片剂，并按照表1所示的滴定时间表进行。
表1：剂量滴定方案
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滴定天数 |
每日剂量 |
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第1和第2天 |
2 mg |
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第3和第4天 |
3 mg |
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第5和第6天 |
4 mg |
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第7天 |
5 mg |
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第8天 |
6 mg |
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第9天 |
7 mg |
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第10天 |
8 mg |
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第11天 |
9 mg |
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第12、13、14天 |
10 mg |
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维持剂量 |
每日剂量 |
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第15天及以后 |
20 mg |
如果剂量滴定中断，必须遵循遗漏剂量说明。
3.已有心脏疾病患者的首次剂量监测
1）由于开始Ponvory治疗会导致心率下降，因此对于窦性心动过缓[心率低于每分钟55次(bpm)]、一级或二级房室传导阻滞、或在治疗开始前6个月以上出现心肌梗死或心力衰竭病史且病情稳定的患者，建议进行首次剂量4小时监测。
2）第一剂4小时监测：在有条件处理症状性心动过缓的环境下，服用第一剂Ponvory。第一次给药后4小时内监测患者心动过缓的体征和症状，每小时至少测量一次脉搏和血压。在给药前和4小时观察期结束时获取这些患者的心电图。
3）4小时后的额外监测：如果4小时后出现以下任何异常(即使没有症状)，继续监测直到异常得到解决：给药后4小时的心率小于45 bpm；给药后4小时的心率处于给药后的最低值，表明可能没有对心脏产生最大的药效作用；给药后4小时的心电图显示新的二级或更高的房室传导阻滞。如果给药后出现症状性心动过缓，出现缓慢性心律失常或与传导相关的症状，或者如果给药后4小时的心电图显示新发作的二级或更高的房室传导阻滞或大于或等于500毫秒的QTc，如果不需要治疗则开始连续的心电图监测，继续监测直到症状消失。如果需要药物治疗，继续监测一夜，并在第二次给药后重复监测4小时。
4）如果考虑在下列患者中使用Ponvory治疗，则应寻求心脏病专家的建议，以确定治疗开始期间最合适的监测策略(可能包括夜间监测)：存在心脑血管疾病；在给药前或4小时观察期间QTc间期延长，或存在QT延长的额外风险，或同时使用已知有尖端扭转型室性心动过速风险的延长QT药物进行治疗；同时使用减慢心率或房室传导的药物进行治疗。
4.治疗中断后重新开始治疗
不建议在治疗期间中断，尤其是在滴定期间；但是：
1）如果遗漏了少于4个连续剂量：如果在滴定期间，用第一个遗漏的滴定剂量恢复治疗，并在该剂量和滴定日恢复计划。如果在维持剂量期间，用维持剂量恢复治疗。
2）如果在滴定或维持过程中遗漏了4个或更多连续剂量：应在滴定方案的第1天重新开始治疗。
3)如果需要在滴定方案的第一天重新开始治疗，需要在推荐的患者中进行首次剂量监测。
5.过量用药
1)症状和体征:在Ponvory过量的患者中，特别是在开始/重新开始治疗时，观察心动过缓和房室传导阻滞的症状和体征非常重要，这可能包括过夜监测。需要定期测量脉搏率和血压，并进行心电图检查。
2)治疗：没有特效解毒剂。无论是透析还是血浆置换都不会有意义地清除体内的药物。Ponvory引起的心率下降可被阿托品逆转。在用药过量的情况下，Ponvory应停止，并给予一般支持治疗，直到临床毒性降低或消除。
6.服药方法
1)每天服用一次Ponvory，吞服整片药物，饭前或者饭后均可。
2)不要在未与医生协商的情况下停止服用Ponvory。
3)不要跳过一剂。
4)从14天的起始剂量包开始服用Ponvory。
5)如果您错过了初始剂量包装中的少于4个连续剂量，请继续服用您错过的第一剂药物进行治疗。然后，每天服用1片，按计划继续服用。
6)如果您在服用20mg维持剂量时候错过了连续服用1、2或3片Ponvory，请继续服用20mg维持剂量的治疗。
7)如果您在服用14天起始剂量包或20mg维持剂量时，错过了连续服用4片或更多片Ponvory，您需要使用新的14天起始剂量包重新开始治疗。
8)如果您错过了4剂或更多的Ponvory，请联系医生。在连续停止Ponvory天或更长时间后，不要在未与您的医生协商的情况下重新服用Ponvory。如果您有某些心脏疾病，您可能需要在服用下一剂时由您的医生监控至少4小时。
9)写下您开始服用Ponvory的日期，这样您就可以知道您是否连续错过了4次或更多次剂量。
【Ponvory的警告和注意事项】
1.缓慢性心律失常和房室传导延迟
由于开始使用Ponvory治疗会导致心率短暂下降和房室传导延迟，因此必须使用向上滴定方案来达到Ponvory的维持剂量(20mg)。研究不包括以下患者：基线心电图静息心率(HR)低于50次/分钟(bpm)；在过去6个月中出现心肌梗死或不稳定缺血性心脏病心力衰竭或出现任何严重心脏病；心脏传导或节律障碍(包括窦房结心脏传导阻滞、症状性心动过缓、心房扑动或心房颤动、室性心律失常，心脏骤停)病史或在筛查二级房室传导阻滞时观察到，或在筛查QTcF间期大于470毫秒(女性)和大于450毫秒(男性)时观察到的更高级别的房室传导阻滞，在筛查中观察到与心脏疾病相关的晕厥病史；未控制的全身性动脉高血压。
2.呼吸效应
在接受Ponvory治疗的患者中，观察到1秒钟内用力呼气量的剂量依赖性减少(FEV1)和一氧化碳扩散肺容量的减少(DLCO)，大多数发生在治疗开始后的第一个月。严重呼吸系统疾病(即肺纤维化、哮喘和慢性阻塞性肺病)患者应慎用Ponvory。如果有临床指征，应在Ponvory治疗期间进行呼吸功能的肺活量测定评估。
3.肝损伤
Ponvory治疗的患者可能出现转氨酶升高。如果最近(即最近6个月内)没有测量转氨酶和胆红素水平，则在Ponvory开始前进行测量。提示肝功能障碍症状的患者，如出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、伴有嗜酸性粒细胞增多的皮疹，或治疗期间出现黄疸和/或暗尿，应检查肝酶。如果证实有明显的肝损伤，应停止使用Ponvory。轻度肝功能损害患者无需调整剂量，中度或重度肝损害患者不建议使用本品。
4.血压升高
Ponvory首次检测到血压升高是在治疗开始约1个月后，在Ponvory治疗期间，应监测血压并进行适当管理。
5.皮肤恶性肿瘤
据报道，用包括Ponvory治疗的患者中有基底细胞癌和其他皮肤恶性肿瘤的病例。建议所有患者定期进行皮肤检查，尤其是有皮肤癌危险因素的患者。建议监测可疑的皮肤损伤，如果观察到可疑的皮肤损伤，应立即进行评估。像往常一样，对于皮肤癌风险增加的患者，应通过穿防护服和使用具有高保护因子的防晒霜来限制暴露在阳光和紫外线下。服用本品的患者不建议同时接受紫外线照射或PUVA光化学疗法。
6.胎儿风险
根据动物研究，Ponvory可能会对胎儿造成伤害。因为从体内消除Ponvory需要大约1周的时间，有生育能力的妇女应该在停止Ponvory治疗期间和之后的1周内使用有效的避孕药。
7.黄斑水肿
S1P受体调节剂(包括Ponvory)与黄斑水肿风险增加有关。建议所有患者在开始治疗前对眼底(包括黄斑)进行眼科评估，如果患者在Ponvory治疗期间报告视力有任何变化，可随时再次进行评估。还没有对黄斑水肿患者继续Ponvory治疗进行评估。关于Ponvory是否应停止的决定应考虑到个体患者的潜在利益和风险。
8.后部可逆性脑病综合征
在接受S1P受体调节剂的患者中，报告了罕见的后部可逆性脑病综合征病例。在Ponvory治疗的患者没有此类事件的报告。然而，如果接受Ponvory治疗的患者出现任何意外的神经或精神症状/体征(如认知缺陷、行为变化、皮质视觉障碍或任何其他神经皮质症状/体征)，任何提示颅内压升高或神经恶化加速的症状/体征，医生应立即安排一次完整的身体和神经检查，并应考虑进行核磁共振成像。PRES的症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性中风或脑出血。延误诊断和治疗可能会导致永久性的神经后遗症。如果怀疑存在PRES，则应停止Ponvory。
9.免疫抑制或免疫调节疗法
先前治疗的非预期附加免疫抑制效应当从具有延长免疫效应的药物转换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用模式，以避免对免疫系统的非预期附加效应，同时在启动Ponvory时将疾病再激活的风险降至最低。不建议在阿仑单抗治疗后开始Ponvory治疗。
10.停药后疾病严重增加
在停用S1P受体调节剂后，很少报告疾病严重恶化，包括疾病反弹。停止Ponvory治疗后，应考虑疾病严重恶化的可能性。应观察患者在Ponvory停药后疾病的严重增加，并根据需要进行适当的治疗。
11.停止静脉注射后的免疫系统效应停止
静脉注射治疗后，Ponesimod在血液中停留长达1周。在此期间开始其他治疗将导致同时暴露于本品。在模型研究中，90%的患者在停止Ponvory治疗后1周内淋巴细胞计数恢复到正常范围。然而，残留的药效作用，如降低外周淋巴细胞计数的作用，可能会在最后一次给药后持续1至2周。在此期间使用免疫抑制剂可能会对免疫系统产生叠加效应，因此应在最后一剂Ponvory后1至2周内谨慎使用。
【Ponvory注射剂禁忌症】
1.在过去6个月内，出现过心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或三级或四级心力衰竭
2.出现过二级、三级房室传导阻滞、病态窦房结综合征或窦房结传导阻滞，除非患者有功能正常的起搏器。
【Ponvory不良反应】
Ponvory可能会引起严重的副作用，包括：
1.呼吸问题：一些服用Ponvory的人呼吸急促，如果您有新的或恶化的呼吸问题，请立即联系医生。
2.肝脏问题：Ponvory可能会导致肝脏问题，在开始服用Ponvory之前，您的医生应该进行血液测试以检查您的肝脏。如果您有以下任何肝脏问题症状，请立即联系您的医生：不明原因的恶心、食欲不振、眼白或皮肤过敏、腹痛、深色尿或劳累。
3.血压升高：您的医生应该在Ponvory治疗期间检查您的血压。
4.基底细胞癌(BCC)、黑色素瘤和鳞状细胞癌的皮肤癌类型：某些类型的皮肤癌发生在同一类药物中。如果您的皮肤外观有任何变化，请告诉您的医生，包括痣、皮肤上新的变黑区域、无法愈合的疼痛或皮肤上的生长，例如可能有光泽、珍珠白、肤色或粉红色的肿块。您的医生应该检查您的皮肤在Ponvory治疗期间是否有任何变化。限制您在阳光和紫外线下的时间，穿防护服，使用防晒系数高的防晒霜。
5.黄斑水肿：告诉您的医生你视力的任何变化。您的医生应该在您开始服用Ponvory之前以及在Ponvory治疗期间您注意到视力变化的任何时候测试您的视力。如果你患有糖尿病或患有称为葡萄膜炎的眼部炎症，你患黄斑水肿的风险更高。如果您有以下任何症状，请立即联系您的医生：视觉中心的模糊或阴影；对光敏感；视觉中心的盲点；异常有色视觉。
6.大脑中血管的肿胀和狭窄：一种叫做后可逆脑病综合征(PRES)的疾病发生在同一类药物中。当你停止服用Ponvory时，PRES的症状通常会好转。然而，如果不治疗，它可能会导致中风。如果您有以下任何症状，请立即联系您的医生：严重头痛、视力丧失或其他视力变化、意识混乱。
7.停止Ponvory后多发性硬化症严重恶化：当Ponvory停止时，与治疗前或治疗期间相比，MS的症状可能会复发并变得更糟。无论出于何种原因停止服用Ponvory之前，请务必咨询您的医生。停止Ponvory后，如果您的MS症状恶化，请告诉您的医生。
Ponvory最常见的副作用包括：
8.上呼吸道感染
9.肝酶升高(肝功能异常)
10.高血压
【Ponvory在特殊人群中使用】
1.儿科使用
儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
2.老年使用
Ponvory的临床研究不包括65岁及以上的患者，以确定他们与年轻受试者的反应是否不同。老年患者应谨慎使用Ponvory，这反映了肝、肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
3.肝损害
轻度肝损害(Child-Pugh A级)患者无需调整剂量。中度或重度肝功能损害(分别为Child-Pugh B级和C级)的患者不建议使用Ponvory，因为不良反应的风险可能更大。
【Ponvory药物相互作用】
1.抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制疗法
Ponvory尚未与抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制疗法结合进行研究。由于在此类治疗期间和给药后的几周内存在附加免疫效应的风险，因此在同时给药时应小心谨慎。当从具有延长免疫效果的药物中切换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用模式，以避免对免疫系统产生意外的附加效应。由于alemtuzumab免疫抑制作用的特点和持续时间，不建议在alemtuzumab后开始Ponvory治疗。Ponvory通常可以在停用β干扰素或glatiramer acetate后立即开始。
2.抗心律失常药物、延长QT药物、可能降低心率的药物
尚未在服用延长QT药物的患者中进行研究。Ia类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)和III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物与心动过缓患者的尖端扭转型室性心动过速病例有关。如果考虑用Ponvory治疗，应寻求心脏病专家的建议。由于对心率有潜在的叠加效应，通常不应在同时使用已知致心律失常特性的延长QT药物、降低心率的钙通道阻滞剂(如维拉帕米、地尔硫卓)或其他可能降低心率的药物(如地高辛)的患者中开始使用Ponvory治疗。如果考虑用Ponvory治疗，应寻求心脏病专家的建议。
3.β受体阻滞剂
当接受β受体阻滞剂治疗的患者开始接受Ponvory时，应谨慎使用β受体阻滞剂，因为它对降低心率有叠加效应；在开始静脉注射前，可能需要暂时中断β-受体阻滞剂治疗。接受稳定剂量Ponvory的患者可以开始接受β受体阻滞剂治疗。
4.疫苗接种
在Ponvory治疗期间以及停药后的1至2周内，疫苗接种可能效果较差。使用减毒活疫苗可能会有感染的风险，因此应在Ponvory治疗期间和停止Ponvory治疗后的1至2周内避免使用。
5.强CYP3A4和UGT1A1诱导剂
体外评估和有限的临床数据表明，同时使用强CYP3A4和UGT1A1诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平)可能会减少Ponesimod的全身暴露。尚不清楚这种局部全身暴露的减少是否被认为具有临床相关性。不建议将Ponvory与强CYP3A4和UGT1A1诱导剂合用。
【Ponvory一般描述】
Ponvory (Ponesimod)是一种鞘氨醇1-磷酸受体调节剂。Ponesimod的化学名为(2Z，5Z)-5-[3-氯-4-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苄叉]-3-(2-甲基苯基)-2-(丙基亚氨基)-1，3-噻唑烷-4-酮。它有一个绝对构型为(R)的手性中心。其分子式为C23H25ClN2O4S，分子量为460.97 g/mol。Ponesimod具有以下结构式：
Ponesimod是一种白色至淡黄色粉末，几乎不溶于水。Ponvory (Ponesimod)以2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg和20 mg薄膜包衣片剂的形式提供，用于口服给药。
【Ponvory作用机制】
Ponesimod是一种鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体1调节剂，与S1P受体1具有高亲和力。Ponesimod阻断淋巴细胞从淋巴结流出的能力，减少外周血中淋巴细胞的数量。Ponesimod在多发性硬化中发挥治疗作用的机制尚不清楚，但可能涉及减少淋巴细胞向中枢神经系统的迁移。
【Ponvory处方组成】
活性成分：Ponesimod
非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮K30、无水硅胶和十二烷基硫酸钠。
包衣：每个片剂包衣包含氧化铁(包含在4 mg、5 mg、8 mg和9 mg薄膜衣片中)、羟丙基甲基纤维素2910、氧化铁红(包含在3 mg、4 mg、7 mg、8 mg、9 mg和10 mg薄膜衣片中)、氧化铁黄(包含在3 mg、5 mg、7 mg、9 mg、10 mg和20 mg薄膜衣片中)、乳糖一水合物、聚乙二醇3350、二氧化钛和三醋精。
【患者资讯资料】
1.Ponvory是一种处方药，用于治疗复发性多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发性缓解性疾病和成人活动性继发性进行性疾病。尚不清楚Ponvory对儿童是否安全有效。
2.如果您在过去6个月中患有心脏病发作、称为不稳定心绞痛的胸痛、中风或小中风(短暂性脑缺血发作或TIA)或某些类型的心力衰竭，请不要服用Ponvory。
3.患有某些类型的心脏传导阻滞或不规则或异常心跳(心律失常)，请不要服用Ponvory，除非您有功能正常的起搏器。
4.在您服用Ponvory之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括您是否：发烧或感染，或者由于疾病或服用削弱您免疫系统的药物而无法抵抗感染；患过水痘或接种过水痘疫苗，您的医生可能会对水痘病毒进行血液检测，您可能需要接种完整疗程的水痘疫苗，然后等待1个月再开始服用Ponvory；心率缓慢，心跳不规则或异常(心律不齐)；有中风史；有心脏问题，包括心脏病发作或胸痛；有呼吸问题，包括在睡眠期间(睡眠呼吸暂停)；有肝脏问题；患有高血压；曾经或现在患有一种皮肤癌，称为基底细胞癌(BCC)、黑色素瘤或鳞状细胞癌；有眼部问题，尤其是称为葡萄膜炎的眼部炎症；患有糖尿病。
5.怀孕或计划怀孕：Ponvory可能会伤害您未出生的婴儿。如果你怀孕或计划怀孕，请咨询你的医生。有生殖潜力的女性应该在Ponvory治疗期间和停止服用Ponvory后的1周内使用有效的节育措施。在这段时间里，和你的医生协商什么样的节育方法适合你。如果您在服用Ponvory期间或停止服用Ponvory后1周内怀孕，请立即告诉您的医生。
6.正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道Ponvory是否会进入母乳。如果您服用Ponvory，请咨询您的医生，了解喂养宝宝的最佳方式。
7.告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药补充剂。将Ponvory和其他药物一起使用可能会相互影响，导致严重的副作用。如果您服用或已经服用了以下药物，请特别告知您的医生：控制心律(抗心律失常药)、血压(抗高血压药)或心跳的药物(如钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂)。影响免疫系统的药物，如阿仑单抗。利福平、苯妥英或卡马西平等药物。
8.在服用本品前至少1个月内，以及停止服用本品后1至2周内，您不应在接受本品治疗期间接种活疫苗。如果你接种了活疫苗，你可能会感染疫苗原本要预防的疾病。在用Ponvory治疗期间，疫苗可能不会发挥同样的作用。
9.如果您不确定是否服用了这些药物，请咨询您的医生。随身携带一份药物清单，以便在您获得新药时向您的医生出示。
信息来源：
[1]https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-phesgo-pertuzumab-trastuzumab-hyaluronidase-zzxf-her2-positive-breast-cancer-5281.html
[2]https://www.drugs.com/phesgo.html
[3]https://www.gene.com/patients/medicines/phesgo
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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