近期一项研究显示，CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 新辅助治疗激素受体阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者能显著降低 Ki67 值，提示该药可能对此类患者具有抗肿瘤增殖的作用。但是对于 HER2 阳性或三阴性乳腺癌患者，Palbociclib 并未表现出降低 Ki67 的效果。
据一项在 AACR 2016 报告的研究显示，已获批用于晚期乳腺癌的药物 Palbociclib，对于早期乳腺癌肿瘤可能也具有抗增殖作用，该研究考察了不同亚型早期乳腺癌肿瘤的生物标志物的改变，得出上述结论的。
这项随机 Ⅱ 期试验 PreOperative Palbociclib 研究（POP 研究）中，单药 Palbociclib 能够在术前显著降低 Ki67 的水平，而 Ki67 是肿瘤增殖的一种分子标志物。
“单药 Palbociclib 有效的降低了早期乳腺癌的 Ki67，而在激素受体（HR）阳性/HER2 阴性的患者中，这种降低作用强于 HER2 阳性或三阴性乳腺癌（TNBC）患者”，研究作者，法国 Gustave Roussy 癌症研究所的助理教授 Monica Arnedos 博士介绍道，“降低作用的程度高于预期。”
Palbociclib 是一种 CDK4/6 抑制剂。该药已获批一线联用来曲唑或二线联用氟维司群治疗绝经后雌激素受体（ER）阳性/HER2 阴性的转移性乳腺癌患者。在 PALOMA-1 研究和 PALOMA-3 研究中，Palbociclib 联用一种芳香化酶抑制剂（AI）获得的中位无进展生存（PFS）是单用内分泌治疗的两倍。
之前尚无数据显示该药治疗早期乳腺癌可能具有疗效，也没有确定有效的生物标志物。在 POP 研究中，Arnedos 团队考察了100位不同亚型的早期乳腺癌患者的多种生物标志物的表达。研究中74位患者在术前接受了14天的口服 125mg Palbociclib（治疗组），对照组的26位患者未接受任何治疗。
研究最初仅入组 HR+/HER2- 患者，不考虑绝经情况，随后修改为允许 HR- 和/或 HER2+ 患者入组。最终入组患者中，84%为 HR+/HER2- 患者。
肿瘤样本取自基线时和手术时。研究主要终点为15天时 Ki67 的对数值（lnKi67）<1 的患者比例。次要终点为 Ki67 的改变值，安全性以及探索性分析治疗与肿瘤特征和增殖情况的改变的相关性。
较强的抗增殖作用
治疗组58%的患者 lnKi67 <1，而对照组仅为12%（P<0.001）。改变程度最大的亚组为 HR+/HER2- 患者。该亚组中，治疗组70%的患者达到了减少增殖的水平，而对照组仅为9%。但在 HER2+ 亚组或 TNBC 亚组中，未达到统计学显著。
“Palbociclib 在肿瘤细胞增殖方面的作用在 HR+/HER2- 亚组中与其它亚组中是不同的，交互 P=0.002”，Arnedos 博士介绍道。
与此相似，Ki67 改变值方面，HR+/HER2- 亚组也达到了统计学显著（P<0.0001），但 HER2+ 亚组和 TNBC 亚组未达到统计学显著（P=0.331）。
“对于 HER2+ 患者和 TNBC 患者，Ki67 并非一种已证实的疗效替代指标”，她补充道，研究缺乏足够的 HR- 患者数量，以证明该药对此类患者的作用。
其它分析显示，与对照组相比，Palbociclib显著降低了磷酸化视网膜母细胞瘤相关蛋白（phospho-Rb，一种能够激活细胞周期的蛋白）。此外，在 HR+/HER2- 亚组中，一部分患者的 phospho-Rb 水平并未降低，这种情况与此类患者缺乏 Ki67 降低相关，意味着这些患者对该药存在原发性耐药。
与 Palbociclib 引起的 Ki67 降低相关分子变化仅有 phosphor-Rb 水平的降低。基线时 Rb、p16、pER、pAKT 表达情况，CCND1 的扩增情况，以及 PIK3CA 的突变情况均不能预测 Palbociclib 引起的肿瘤增殖减少。此外，CDK1 和 CD25C 的表达量，对手术时 lnKi67 值有弱预测作用。
“表达量受 Palbociclib 短期治疗影响最大的基因是那些与细胞周期和肿瘤增殖相关的基因”，她解释道。
专家评论
匹兹堡大学癌症研究中心主任 Nancy Davidson 博士强调，Ki67 对于内分泌治疗来说是已经确认的药效学标志物，但是由于重复性很差，所以 Ki67 的临床应用非常有限。目前16个实验室在进行 Ki67 评分标准化的工作，这可能会解决这些局限性。
Davidson 博士同时表示，试验的样本量较小以及试验设计方面的问题，影响了试验结果与患者亚型以及临床表现的相关性。但是，研究的主要观察项目，即该药对 HR+/HER2- 亚组的结果是可靠的，并获得了较好的结果。
POP 研究的确具有重要的意义，尤其是对未来进一步的研究来说，Davidson 博士补充道，最重要的是，研究结果提示，可能存在与应答或耐药相关的生物标志物，这些标志物如果获得了进一步的确认的话，会对未来的临床研究与应用有很大帮助。
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