Zokinvy（lonafarnib）中文说明书
2020年11月20日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Eiger Bio Pharmaceuticals的Zokinvy（lonafarnib）治疗1岁及以上的Hutchinson-Gilford早衰综合征（Progeria，又称：哈金森-吉尔福德早衰综合征，HGPS）和处理缺陷型早衰样核纤层蛋白病（PL）。获批治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病（PL）的药物，Zokinvy是全球第一个。同时，为奖励该公司在早衰症领域做出的突出贡献，FDA给Eiger颁发了一张罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV）。
【生产企业】：Eiger BioPharmaceuticals
【规格】：胶囊，50mg和75mg两种规格：
50mg，黄色不透明胶囊，印有黑色“LNF”和“50”字样，每瓶30粒；
75mg，浅橙色不透明胶囊，印有黑色“LNF”和“75”字样，每瓶30粒。
【商标】:Zokinvy
【通用名】:lonafarnib capsules
【贮藏】:储存在20℃-25℃环境中，允许偏移至15℃-30℃。
【Zokinvy适应症】
1.Zokinvy适用于12个月及以上、体表面积为0.39 m2及以上的患者：
· 降低哈金森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)的死亡率风险
· 用于治疗处理缺陷型早衰样核纤层蛋白病：杂合性LMNA突变，伴有progerin样蛋白积聚；纯合或复合杂合ZMPSTE24突变。
2.应用限制
Zokinvy不适用于其他早衰综合征或处理缺陷型早衰样核纤层蛋白病，根据其作用机制，Zokinvy在这些人群中无效。
【Zokinvy推荐剂量和给药方法】
1.推荐剂量
· 体表面积0.39m2及以上的患者起始剂量为115mg/ m2，每日两次，早晚各一次，随餐服用(见表1)，以降低胃肠道不良反应的风险。Zokinvy的适当剂量强度不适用于体表面积小于0.39m2的患者。
· 治疗4个月后，将剂量增加至150mg/ m2，每日两次，早晚各一次，随餐服用(见表2)。
· 将所有每日总剂量四舍五入至最接近的25毫克增量(见表1和表2)。
· 如果漏服了一剂，应尽快随食物服用，最长在下次预定剂量前8小时。如果在下一次计划剂量前剩余的时间少于8小时，跳过错过的剂量，并在下一次计划剂量时继续服用Zokinvy。
表1：基于体表面积的115 mg/ m2剂量的推荐给药方式
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体表面积 |
每日总剂量以25毫克为增量 |
胶囊的早间给药数量 |
胶囊的晚间给药数量 |
|
Zokinvy 50 mg |
Zokinvy 75 mg |
Zokinvy 50 mg |
Zokinvy 75 mg |
|
0.39 - 0.48 |
100 |
1 |
|
1 |
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0.49 - 0.59 |
125 |
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1 |
1 |
|
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0.6 - 0.7 |
150 |
|
1 |
|
1 |
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0.71 - 0.81 |
175 |
2 |
|
|
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0.82 - 0.92 |
200 |
2 |
|
2 |
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0.93 - 1 |
225 |
1 |
1 |
2 |
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表2：每日两次150mg/m2剂量的基于体表面积的剂量建议
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体表面积 |
每日总剂量以25毫克为增量 |
胶囊的早间给药数量 |
胶囊的晚间给药数量 |
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Zokinvy 50 mg |
Zokinvy 75 mg |
Zokinvy 50 mg |
Zokinvy 75 mg |
|
0.39 - 0.45 |
125 |
|
1 |
1 |
|
|
0.46 - 0.54 |
150 |
|
1 |
|
1 |
|
0.55 - 0.62 |
175 |
2 |
|
|
1 |
|
0.63 - 0.7 |
200 |
2 |
|
2 |
|
|
0.71 - 0.79 |
225 |
1 |
1 |
2 |
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|
0.8 - 0.87 |
250 |
1 |
1 |
1 |
1 |
|
0.88 - 0.95 |
275 |
|
2 |
1 |
1 |
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0.96 - 1 |
300 |
|
2 |
|
2 |
2.胃肠道不良反应的剂量调整
对于每日两次将Zokinvy的剂量增加至150mg/m2的患者，并且正在经历导致脱水或体重减轻的呕吐和/或腹泻的反复发作，Zokinvy的剂量可减少至每日两次的起始剂量115 mg/m2 (见表1)。确保Zokinvy与早晚餐一起服用，并饮用足够的水。
3.由于药物相互作用调整剂量
1）CYP3A抑制剂
如果Zokinvy不可避免的与一种弱CYP3A抑制剂同时使用：将Zokinvy的剂量减少至起始剂量即115mg/m2，每日两次；停用弱CYP3A抑制剂后14天，恢复以前的Zokinvy剂量。
2）同服咪达唑仑后暂时停药
咪达唑仑给药前10-14天和给药后2天暂时停止服用Zokinvy。
4.给药方法
1）Zokinvy应该和早晚餐同服。
2）能够吞咽胶囊的患者：饮用足量的水服用Zokinvy胶囊，不要咀嚼胶囊。
3）无法吞咽胶囊的患者：Zokinvy胶囊的全部内容物可以与Ora Blend SF®或Ora-Plus®等商用口服助悬载体混合；对于不能接触或耐受Ora Blend SF®或Ora-Plus®的患者，Zokinvy胶囊的内容物可以与橙汁或苹果酱混合(参见下面的制备说明)；但不要与含有葡萄柚或塞维利亚橙子的果汁混合；每剂混合物必须新鲜制备，并在混合后约10分钟内服用。
5.药物与Ora Blend SF®或Ora-Plus®或橙汁混合
1）对于每个胶囊，将胶囊中的内容物倒入装有5mL至10mL液体的容器中。
2）用勺子充分搅拌。
3）服用所有混合物。
5.用苹果酱配制
1）对于每个胶囊，将胶囊中的内容物倒入装有1茶匙至2茶匙苹果酱的容器中。
2）用勺子彻底搅拌。
3）服用所有混合物。
【Zokinvy的警告和注意事项】
1.由于药物相互作用导致功效降低或不良反应的风险，Zokinvy与其他药物合用可能会导致临床上显著的药物相互作用。这些药物相互作用会导致：Zokinvy疗效降低；Zokinvy或联合用药的不良反应风险增加。
2.了解预防或管理这些临床显著药物相互作用的步骤和方法，包括剂量建议。考虑Zokinvy治疗之前和期间药物相互作用的可能性；审查Zokinvy治疗期间的合并用药并监控不良反应。
3.实验室指标异常
一些接受Zokinvy治疗的患者出现了实验室异常。其中包括：电解质异常(43%)，如高钾血症、低钾血症、低钠血症或高钙血症；骨髓抑制(35%)，如中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、淋巴细胞、血红蛋白或血细胞比容的减少；肝酶增加，如天冬氨酸转氨酶(35%)或丙氨酸转氨酶(27%)。这些实验室异常通常在持续Zokinvy的同时得到改善，但不能排除Zokinvy是导致异常的原因。定期监测电解质、全血计数和肝酶，并相应地处理异常情况。
4.肾毒性
在血浆药物暴露下，Zokinvy对大鼠造成的肾毒性约等于人体剂量。Zokinvy治疗期间定期监测肾功能。
5.视网膜毒性
Zokinvy在暴露于血浆药物时导致猴子的视杆依赖性弱光视力下降，与人类剂量相似。在Zokinvy治疗期间，定期进行眼科评估，并在出现任何新的视力变化时进行评估。
6.生育能力受损
基于血浆药物暴露，以人类剂量的1.2倍计算，Zokinvy导致雌性大鼠生育能力受损。基于血浆药物暴露的1.5倍人类剂量，Zokinvy导致雄性大鼠生育能力受损和睾丸中毒，基于血浆药物暴露的剂量低于人类剂量，导致雄性猴子生殖道中毒。还没有充分评估Zokinvy疗法对青春期发育的影响和对人类生育力受损的可能性。
7.胚胎-胎儿毒性
根据动物繁殖研究的发现，Zokinvy在给孕妇服用时会导致胚胎-胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕大鼠口服Zokinvy，在血浆药物暴露下产生胚胎-胎儿毒性，大约等于推荐的人类剂量。在怀孕的兔子中，器官发生过程中口服Zokinvy会产生骨骼畸形和低于人体暴露的变异。告知孕妇对胎儿的风险，建议有生殖潜力的女性在Zokinvy治疗期间使用适当有效的避孕方法。
8.药物相互作用
告知患者Zokinvy可能与多种药物相互作用，建议患者告知医生使用所有处方药和非处方药的情况，包括营养补充剂和维生素。
9.胃肠道不良反应
告知患者，Zokinvy常见胃肠道不良反应。这些症状包括但不限于呕吐、腹泻和恶心。如果这些不良反应持续存在，请联系医生。
10.高血压
告知患者服用Zokinvy时血压可能会升高。高血压的症状可能包括头痛、气短、流鼻血、脸红、头晕或胸痛。如果出现这些不良反应，请联系医生。
【Zokinvy禁忌症】
Zokinvy禁用于服用以下药物的患者：
1.强或中度CYP3A抑制剂或诱导剂
2.咪达唑仑
3.洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀
【Zokinvy不良反应】
Zokinvy的副作用包括：呕吐、腹泻、感染、恶心、食欲下降、疲劳、上呼吸道感染、腹痛、肌肉骨骼疼痛、电解质异常、体重减轻、头痛、骨髓抑制、天冬氨酸转氨酶升高、血碳酸氢盐减少、咳嗽
、高血压、丙氨酸转氨酶升高。
【Zokinvy在特殊人群中使用】
1.妊娠
根据动物研究发现，Zokinvy在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用Zokinvy评估重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的药物相关风险的人类数据。告知孕妇药物对胎儿的风险。在动物生殖研究中，在器官发生期间对怀孕大鼠口服Zokinvy会产生胚胎-胎儿毒性，其暴露量是每日两次150mg/m2推荐剂量下人类暴露量的1.2倍。在怀孕的兔子中，在器官发生期间口服给予Zokinvy，在低于每天两次150mg/m2的人体接触量下，会产生骨骼畸形和变异，在每天两次150mg/m2的人体接触量下，会产生26倍的母体毒性。
2.哺乳
没有关于母乳中Zokinvy的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对泌乳量的影响的数据。Zokinvy在大鼠乳汁中存在，当一种药物存在于动物乳汁中时，很可能该药物将存在于人乳汁中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Zokinvy的临床需求以及Zokinvy或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一起考虑。
3.有生殖潜力的男性和女性
给孕妇服用Zokinvy可导致胚胎-胎儿伤害，建议有生殖潜力的女性在Zokinvy治疗期间使用适当有效的避孕措施。基于对大鼠的研究结果，Zokinvy可能会损害具有生殖潜力的患者的生育能力。
4.儿科用药
Zokinvy治疗Hutchinson-Gilford早衰综合征和处理缺陷型早衰样核纤层蛋白病的安全性和有效性已在12个月及以上的儿童患者中得到证实。对2岁及以上儿童患者进行的充分且良好控制的研究支持使用Zokinvy治疗这些适应症。Zokinvy在小于12个月的儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
5.成年患者用药
Zokinvy治疗HGPS和处理缺陷型早衰样核纤层蛋白病的安全性和有效性已在成人中得到证实。在成人中使用Zokinvy治疗这些适应症是基于对2岁及以上儿童患者的充分和良好控制的研究。
【药物相互作用】
一、其他药物对Zokinvy的相互作用
1.CYP3A抑制剂
Zokinvy与强CYP3A抑制剂合用会增加Zokinvy的AUC和Cmax，这可能会增加Zokinvy不良反应的风险。禁止将Zokinvy与强或中度CYP3A抑制剂一起使用，避免与葡萄柚或塞维利亚橙子同服。避免Zokinvy与弱CYP3A抑制剂合用。如果联合给药不可避免，以115 mg/m2的剂量用药，在联合用药期间，密切监测患者的心律失常和晕厥、心脏病等事件。
2.CYP3A诱导剂
Zokinvy与CYP3A诱导剂合用会降低Zokinvy的Cmax和AUC，这可能会降低Zokinvy的疗效。
3.CYP2C9抑制剂
Zokinvy与CYP2C9抑制剂合用可能会增加的Zokinvy的AUC和Cmax，这可能会增加Zokinvy不良反应的风险。避免Zokinvy与CYP2C9抑制剂合用。如果联合用药不可避免，应密切监测患者的心律失常和晕厥及心悸等事件，因为Zokinvy暴露增加对QT间期的影响尚不清楚。
二、 Zokinvy对其他药物的影响
1.CYP3A的底物
Zokinvy是一种强有力的基于CYP3A机制的抑制剂。Zokinvy与CYP3A底物共同给药会增加CYP3A底物的AUC和Cmax，这可能会增加CYP3A底物的不良反应风险，包括肌病或横纹肌溶解(使用他汀类药物)，或极度镇静或呼吸抑制(使用咪达唑仑)。
2.洛派丁胺
Zokinvy是P-gp的弱抑制剂，CYP3A的强抑制剂。Zokinvy与洛哌丁胺合用会增加洛哌丁胺的AUC和Cmax，这可能会增加洛哌丁胺不良反应的风险。2岁以下的患者禁用洛哌丁胺。当Zokinvy与洛哌丁胺合用时，首次合用时，每天不要超过1 mg洛哌丁胺。根据药物说明，小心缓慢增加洛哌丁胺的剂量。
3.CYP2C19的底物
Zokinvy是一种中度CYP2C19抑制剂。Zokinvy与CYP2C19底物共同给药会增加CYP2C19底物的AUC和Cmax，这可能会增加CYP2C19底物不良反应的风险。避免Zokinvy与CYP2C19底物共给药。如果联合给药不可避免，监测不良反应，并根据说明书减少CYP2C19底物的剂量。
4.P-gp的底物
Zokinvy是一种弱P-gp抑制剂。Zokinvy与P-gp底物共同给药会增加P-gp底物的AUC和Cmax，这可能会增加P-gp底物不良反应的风险。当Zokinvy与P-gp底物(如地高辛、达比加群)共同给药时，最小的浓度变化可能导致严重或危及生命的毒性，监测不良反应，并根据说明书减少P-gp底物的剂量。
【Zokinvy一般描述】
Zokinvy(lonafarnib)是一种法尼基转移酶抑制剂。Lonafarnib的分子式为C27H31Br2ClN4O2，分子量为638.8 g/mol，化学结构如下图所示：
1.处方组成
用于口服给药的Zokinvy胶囊含有50 mg或75mg lonafarnib作为活性成分和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、泊洛沙姆188、聚维酮和二氧化硅。两种规格的胶囊壳都含有明胶、二氧化钛和氧化铁黄；75mg胶囊还含有红色氧化铁。压印油墨包含氨溶液、氧化铁黑、丁醇、无水乙醇、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯净水和虫胶。
2.作用机制
Lonafarnib抑制法尼基转移酶，以防止法尼基化和随后在内核膜中的progerin和progerin样蛋白的积累。
【患者资讯资料】
1.给药：建议患者每天两次服用Zokinvy，早晚各一次，随餐服用。
2.告知患者，如果漏服了一剂，应在下次预定剂量前8小时内尽快服用下一剂。如果距下一个计划剂量还剩不到8小时，应跳过错过的剂量，并在下一个计划剂量时继续服用Zokinvy。
3.建议患者用水吞服整个胶囊，不可咀嚼。
4.对于无法吞咽胶囊的患者，建议将Zokinvy的内容物与Ora Blend SF或Ora-Plus等商用助悬载体混合。对于无法耐受Ora Blend SF或Ora-Plus的患者，Zokinvy的内容物可以与橙汁或苹果酱混合，不要将Zokinvy的内容物与含有葡萄柚或塞维利亚橙子的果汁混合。
5.每剂混合物必须新鲜制备，并在混合后约10分钟内服用。
6.阅读并遵循Ora Blend SF、Ora-Plus、橙汁或苹果酱与胶囊内容物混合的的制备说明与制备过程。
7.Zokinvy可能与许多药物相互作用，告知医生您正在使用的所有处方药和非处方药的情况，包括营养补充剂和维生素。
8.告知患者胃肠道不良反应在Zokinvy中很常见，这些症状包括但不限于呕吐、腹泻和恶心。如果这些不良反应持续存在，请联系医生。
9.服用Zokinvy时血压可能升高，高血压的症状可能包括头痛、气短、流鼻血、脸红、头晕或胸痛。如果出现这些不良反应，请联系医生。
10.肾毒性：Zokinvy有引起肾损害的风险。
11.视网膜毒性：服用Zokinvy时可能出现夜视困难的风险，如果您的视力发生变化，请联系医生。
12.生育能力受损，Zokinvy可能影响青春期发育和损害生育能力。
13.胚胎-胎儿毒性：告知孕妇和女性患者Zokinvy对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在Zokinvy治疗期间使用有效的避孕措施。
信息来源：
[1]https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-phesgo-pertuzumab-trastuzumab-hyaluronidase-zzxf-her2-positive-breast-cancer-5281.html
[2]https://www.drugs.com/phesgo.html
[3]https://www.gene.com/patients/medicines/phesgo
译：中大药学院刘会会
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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