2020年11月25日，Y-mAbs Therapeutics公司（简称Y-mAbs）宣布美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准其Danyelza（naxitamab-gqgk）用于与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。
Danyelza是一种靶向神经节苷脂（GD2）的人源化单克隆抗体，GD2在各种神经外胚层肿瘤和肉瘤中高度表达。Danyelza曾被FDA授予优先审评资格、孤儿药资格、突破性疗法认定和罕见儿科疾病认定。
Danyelza的批准得到了两项关键性研究的临床试验证据的支持，这两项研究在复发/难治性高危神经母细胞瘤患者中开展。Danyelza耐受性良好，在临床试验中很少中断治疗，不良事件在临床上可管理。Y-mAbs递交naxitamab-gqgk的上市申请数据显示，该疗法使患者达到78%的客观缓解率（ORR），并使50%的患者无进展生存期（PFS）达到24个月。
【生产企业】：Y-mAbs Therapeutics公司
【规格】：40mg/10mL(4mg/mL)，澄清至微乳白色，无色至微黄色溶液，单剂量注射剂。
【商标】：Danyelza
【通用名】：naxitamab-gqgk injection
【贮藏】：将注射瓶置于外包装中，2℃至8℃冷藏，在使用前避光保存。
【Danyelza适应症】
Danyelza用于与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。
【Danyelza推荐剂量和给药方法】
一、推荐剂量
1. Danyelza在每个治疗周期的第1、3和5天的推荐剂量为3mg/kg/天(最高150mg/天)，稀释后静脉输注给药，并与皮下给药的GM-CSF联合使用。治疗周期每4周重复一次，直到病情完全缓解或部分缓解，然后每4周再进行5个周期，后续周期可每8周重复一次。如果疾病恶化或出现不可接受的毒性，停止使用Danyelza和GM-CSF治疗。
2.在输注过程中，酌情给予输注前药物和支持治疗。
3.每个治疗周期的推荐剂量方案如表1所示：
表1 每个治疗周期的推荐给药剂量
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天数 |
-4 |
-3 |
-2 |
-1 |
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
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皮下注射GM-CSF |
250 μg/m²/天 |
500 μg/m²/天 |
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静脉输注Danyelza |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
3 mg/kg/天 |
/ |
3 mg/kg/天 |
/ |
3 mg/kg/天 |
4.错过剂量
如果错过给药，在接下来的一周第10天之前输注错过的剂量。在Danyelza输注的第一天，以及分别在第二次和第三次输注的前一天和输注当天(即总共5天，500μg/m2/天)皮下注射GM-CSF。
5.术前用药和辅助药物
1）输液前和输液过程中的止痛用药
在每个周期第一次输注Danyelza的五天前，开始为期12天(第4天至第7天)的神经性疼痛预防性药物治疗，如加巴喷丁。
在每次Danyelza输注开始前45-60分钟口服阿片类药物，并根据输注过程中疼痛的需要额外静脉注射阿片类药物。
考虑使用氯胺酮治疗阿片类药物无法控制的疼痛。
2）用药前：降低输注相关反应和恶心/呕吐的风险
在首次输注Danyelza前30分钟至2小时，静脉注射皮质类固醇(如甲基强的松龙2mg/kg，最大剂量为80mg或同等皮质类固醇剂量)。如果前一次输注或前一个周期发生严重输注反应，则在后续输注前使用皮质类固醇。
每次输液前30分钟服用抗组胺药、H2拮抗剂、对乙酰氨基酚和止吐药。
Ø 根据副作用调整剂量，详见表2
表2 针对Danyelza的不良反应调整推荐剂量
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不良反应 |
严重程度 |
剂量调整 |
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输注相关反应 |
2级：指示治疗或输注中断，但对对症治疗(如抗组胺药、非甾体抗炎药、麻醉药、静脉注射液)迅速反应；适用于≤24小时的预防性药物 |
· 将Danyelza输注速率降低至先前速率的50%，并密切监测，直到恢复至≤ 1级。
· 将输注速率逐渐增加至不良事件发生前的速率，直至可耐受 |
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3级：长期(例如，对对症药物治疗反应不迅速和/或短暂中断输注)；症状在最初改善后复发；因临床后遗症住院 |
· 立即中断Danyelza输注，并密切监测，直到恢复至≤ 2级。
· 以不良事件发生前速率的50%恢复输注，并将输注速率逐渐增加至不良事件发生前的耐受输注速率。
· 对医疗干预无反应的患者永久停用Danyelza。 |
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4级：危及生命的后果，需要紧急干预或3级或4级过敏反应 |
· 永久停用Danyelza。 |
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疼痛 |
3级对最大支持止痛措施无反应 |
· 永久停用Danyelza。 |
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可逆性后部白质脑病综合征(RPLS) |
各级 |
· 永久停用Danyelza。 |
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横向脊髓炎 |
各级 |
· 永久停用Danyelza。 |
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周围神经病 |
运动神经病:2级或以上；感觉神经病:3级或4级 |
· 永久停用Danyelza。 |
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眼部神经障碍 |
2至4级导致视力下降或限制日常生活活动 |
· 在症状消失前暂不使用本品。如果症状消失，以前一剂量的50%恢复使用本品。
· 如果耐受性良好且症状无复发，则逐渐增量至症状出现前的剂量。
· 如果症状在2周内或复发时未消失，则永久停用Danyelza |
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部分或全部视力丧失 |
· 永久停用Danyelza。 |
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长期尿潴留 |
阿片类药物停药后持续存在 |
· 永久停用Danyelza。 |
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高血压 |
三级 |
· 暂停用药直到恢复至≤2级，以先前速率的50%恢复输注
· 如果耐受且症状无复发，逐渐增量症状出现前的速率。
· 对药物干预无反应的患者永久停用Danyelza |
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四级 |
· 永久停用Danyelza。 |
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三级 |
· 暂停用药直到恢复至≤2级 |
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其他不良反应 |
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· 如果达到≤ 2级，则以相同的速度恢复Danyelza；如果在两周内未达到≤2级，则永久停用Danyelza |
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四级 |
· 永久停用Danyelza。 |
给药方法
配制
配制时注意采用适当的无菌操作；给药前目视检查小瓶中的颗粒物质和变色情况；如果溶液变色、浑浊或含有颗粒物质，请丢弃小瓶；将适量的5%白蛋白(人)和0.9%氯化钠注射液添加到一个空的无菌静脉输注袋中，该袋可以容纳表3中所示相关剂量所需的体积；混合5-10分钟；取出所需剂量的Danyelza，并注射到含有5%白蛋白(人)和0.9%氯化钠注射液的输液袋中以供使用；丢弃小瓶中剩余的Danyelza。
表3 Danyelza配制方法（4 mg/ml）
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Danyelza剂量 (mg) |
Danyelza体积 (mL) |
5%白蛋白(人)体积 (mL) |
添加0.9%氯化钠注射液得到的总输注量(mL) |
Danyelza输液的最终浓度(mg/mL) |
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≤ 80 |
≤ 20 |
10 |
50 |
≤1.6 |
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0 2 到 00 |
> 20 到 30 |
15 |
75 |
1.1 到 1.6 |
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121 到160 |
> 30 到 40 |
20 |
100 |
1.2 到 1.6 |
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161 到200 |
> 40到 50 |
25 |
125 |
1.3 到1.6 |
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201 到240 |
> 50 到 60 |
30 |
150 |
1.3 到1.6 |
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241 到280 |
> 60 到 70 |
35 |
175 |
1.4到 1.6 |
如果不立即使用，将稀释的Danyelza输注溶液在室温(15°C至25°C)下储存最多8小时，或冷藏(2°C至8°C)最多24小时。一旦从冰箱中取出，在8小时内开始使用。
6.输注
1）以稀释的静脉输液形式给药Danyelza，不要将Danyelza静脉推注给药。
2）第一次输注(第1周期，第1天)时，静脉输注Danyelza的时间应该超过60分钟。
3）之后再次输注时，在耐受的情况下，静脉注射Danyelza时间可以在30至60分钟。
4）每次输液后至少观察患者2小时。
7.用药说明
1）您的医生将在至少30或60分钟内，通过静脉输注给药Danyelza。
2）Danyelza在每个治疗周期的第1、3和5天给药。
3）Danyelza与另一种称为GM-CSF的药物一起使用。您可以向医生询问有关GM-CSF的信息。
4）Danyelza治疗周期通常每4或8周重复一次。您的医生将决定您需要多少个治疗周期，并在您的Danyelza输注之前和期间给您提供某些药物，以帮助您降低疼痛、输注相关反应以及恶心或呕吐的风险。
5）如果您有某些副作用，医生可能会减慢您的输注速度，暂时停止Danyelza输注，或永久停止Danyelza的治疗。
6）您将在每次Danyelza输注后接受至少2小时的副作用监测。
7）如果您错过了输液预约，请尽快联系医生重新安排。
【Danyelza的警告和注意事项】
1.严重的输液相关反应
Danyelza可引起严重的输液反应，包括心脏骤停、过敏反应、低血压、支气管痉挛和哮喘。按照建议在每次Danyelza输注前进行预防用药，并在每次输注完成后监测患者至少2小时。根据严重程度，降低输注速率、中断输注或永久停用Danyelza。
2.神经毒性
Danyelza可导致严重的神经毒性，包括严重的神经性疼痛、横断性脊髓炎和可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。Danyelza临床研究中94-100%的患者出现各种级别的疼痛。根据建议进行术前用药治疗神经性疼痛。根据不良反应和严重程度，决定是否永久停药。
3.疼痛
Danyelza临床研究中94-100%的患者出现各种级别的疼痛，包括腹痛、骨痛、颈部疼痛和四肢疼痛。在一项研究中，72%的患者出现3级疼痛，一名患者(4%)因疼痛需要中断输液。疼痛通常在输注Danyelza期间开始，在一项研究中，疼痛持续时间的中位数不到一天(范围不到一天，最多62天)。使用治疗神经性疼痛的药物(如加巴喷丁)和口服阿片类药物进行术前用药。根据疼痛程度的需要，静脉注射阿片类药物，根据严重程度决定是否永久停用Danyelza。
4.横向脊髓炎
用药时可能发生横向脊髓炎。对发生横断性脊髓炎的患者，永久停药。
5.可逆后白质脑病综合征(RPLS)
可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)(也称为可逆性后部白质脑病综合征或PRES)发生在研究12-230的2名(2.8%)患者中。事件发生在Danyelza第一周期完成后的第2天和第7天。在Danyelza输注期间和之后监测血压，并评估神经症状。在出现症状性RPLS的情况下，永久停药。
6.周围神经病
周围神经病，包括周围感觉神经病、周围运动神经病、感觉异常和神经痛。在研究201中，大多数神经病变的体征和症状从输注当天开始，神经病变持续时间的中位数为5.5天(范围0至22天)，在研究12-230中为0天(范围0至22天)。根据严重程度永久停用Danyelza。
7.视神经障碍
研究201中24%的患者和研究12-230中19%的患者出现了视神经障碍，包括瞳孔不等、视力模糊、调节障碍、瞳孔散大、视力障碍和畏光。根据严重程度决定是否停用Danyelza。
8.长期尿潴留
研究201中有1名(4%)患者出现尿潴留，研究12-230中有3名(4%)患者出现尿潴留。两项研究中的所有事件都发生在输注Danyelza的当天，持续时间为0至24天。在停用阿片类药物后尿潴留仍未缓解的患者中，永久停用Danyelza。
9.高血压
大多数高血压事件发生在Danyelza输注当天，并在Danyelza输注后9天内发生。对于未控制的高血压患者，不要使用Danyelza。在输注过程中监测血压，并且至少每天一次，在每一周期的第1天至第8天，评估包括RPLS在内的高血压并发症。根据高血压发生的程度，决定中断Danyelza输注并以降低的速率恢复，或永久中断Danyelza。
10.胚胎-胎儿毒性
基于其作用机制，当对孕妇给药时，Danyelza可能会对胎儿造成伤害。告知有生殖潜力的女性以及孕妇，药物对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用Danyelza治疗期间和最后一剂后的两个月内使用有效的避孕药。
哺乳期
建议女性在使用Danyelza治疗期间和最后一次给药后的2个月内不要母乳喂养。
【Danyelza禁忌症】
Danyelza禁用于对naxitamab-gqgk有严重过敏反应史的患者。
【Danyelza不良反应】
1.Danyelza可能会导致严重的副作用，如高血压：高血压在接受Danyelza的人中很常见，应在Danyelza输注期间监测血压，至少在每个Danyelza治疗周期的第1至8天每天进行监测。如果您有任何高血压的迹象或症状，请立即告诉您的医生，包括：头痛、癫痫、恶心或呕吐、胸痛、头晕、视力变化、呼吸急促、感觉心跳加速(心悸)、鼻子出血
2.Danyelza最常见的副作用包括：心率加快、呕吐、咳嗽、恶心、白细胞、红细胞和血小板计数减少、腹泻、食欲下降、疲劳、皮疹、血液中钾、钠和磷酸盐水平降低、荨麻疹、发热、头痛、注射部位反应、全身或局部身体肿胀、焦虑、易怒、肝功能血检增加、血糖水平降低、血液中钙水平降低、血液中蛋白质水平(白蛋白)降低
3.以上并不是Danyelza的所有不良反应，如出现其他不适，请立即联系医生。
【Danyelza在特殊人群中使用】
1.妊娠
根据其作用机制，Danyelza在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用Danyelza的可用数据，也没有对Danyelza进行动物繁殖研究。随着妊娠的进展，IgG1单克隆抗体会穿过胎盘，在妊娠晚期转移的量最大。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
2.母乳喂养
没有关于母乳中存在naxitamab-gqgk或其对母乳喂养的儿童或泌乳量的影响的数据，但是母乳中存在人IgG。由于使用Danyelza后母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，建议妇女在治疗期间和最后一剂Danyelza后的2个月内不要母乳喂养。
3.具有生殖潜力的男性和女性
当给孕妇服用Danyelza时，可能会对胎儿造成伤害。
4.妊娠测试
在开始Danyelza之前，需要通过妊娠测试验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。
5.避孕
建议有生殖潜力的女性在治疗期间和使用最后一剂Danyelza后的两个月内使用有效的避孕方法。
6.儿科用药
Danyelza与GM-CSF联合治疗复发或难治的骨或骨髓高危神经母细胞瘤的安全性和有效性已在1岁及以上的儿科患者中得到证实，1岁以下的儿童患者尚未确定安全性和有效性。
7.老年患者
神经母细胞瘤主要是儿童和年轻成年患者的疾病。Danyelza联合GM-CSF的临床研究不包括65岁及以上的患者。
【药物相互作用】
暂无关于Danyelza药物相互作用的研究。
【Danyelza一般描述】
Naxitamab-gqgk是一种糖脂二卤代神经节苷脂(GD2)结合重组人源化单克隆IgG1抗体，含有人骨架区和鼠互补决定区。Naxitamab-gqgk在中国仓鼠卵巢细胞系中产生，分子量大约144 kDa，没有糖基化。
处方组成：Danyelza (naxitamab-gqgk)注射液是一种无菌、不含防腐剂、清澈至微乳白色、无色至微黄色的静脉输注溶液。每个单剂量小瓶在10mL溶液中含有40mg主药naxitamab-gqgk。每毫升溶液含有4mg主药naxitamab-gqgk、无水柠檬酸(0.71毫克)、泊洛沙姆188 (1.5毫克)、氯化钠(7.01毫克)、柠檬酸钠(6.3毫克)和注射用水,酸碱度约为5.7。
【作用机制】
Danyelza（Naxitamab-gqgk）是一种靶向神经节苷脂（GD2）的人源化单克隆抗体，GD2在各种神经外胚层肿瘤和肉瘤中高度表达。Danyelza通过与肿瘤表面的GD2抗原结合，能够引发抗体媒介的细胞毒性反应并激活免疫系统中补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。
【患者资讯资料】
1.在接受Danyelza之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括您是否：患有高血压；怀孕或计划怀孕，Danyelza可能会伤害胎儿。
2.在您开始使用Danyelza治疗之前，您的医生将进行妊娠测试。
3.有生殖潜力的男性应该在治疗期间和服用最后一剂Danyelza后的两个月内使用有效的避孕措施，与您的医生讨论在此期间可能适合您的节育选择。
4.如果您已经怀孕或认为您可能在接受Danyelza治疗期间怀孕，请立即联系您的医生。
5.正在哺乳或计划哺乳：Danyelza是否会进入母乳还不知道，在治疗期间和最后一剂Danyelza后的2个月内，不要母乳喂养。
6.告诉您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
信息来源：
[1]https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-phesgo-pertuzumab-trastuzumab-hyaluronidase-zzxf-her2-positive-breast-cancer-5281.html
[2]https://www.drugs.com/phesgo.html
[3]https://www.gene.com/patients/medicines/phesgo
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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