Tecfidera（Dimethyl Fumarate，富马酸二甲酯）中文说明书
美国食品药品监督管理局（FDA）批准百健艾迪（Biogen Inc）旗下Tecfidera（富马酸二甲酯）胶囊用于治疗成人多发性硬化症(MS)复发，包括成人的临床孤立综合征、复发-缓解性疾病和活动性继发性进展性疾病。
多发性硬化症是一种慢性、炎症性中枢神经系统自身免疫性疾病，能够干扰大脑与身体其他部位之间的信号传递。多发性硬化症也是青壮年神经失能最常见的因素，并且女性的发病率要高于男性。对大多数多发性硬化症患者来说，日益恶化的功能性发作（复发）最初是发生在恢复期（缓解期）之后。随着时间的推移，恢复期可能会变得不完整，导致功能逐渐下降，残疾可能性增加。多发性硬化症患者经常会经历肌无力和协调及平衡困难过程。大多数患者首次出现多发性硬化症症状一般在20至40岁之间。
两项临床试验结果表明，服用Tecfidera患者与服用安慰剂患者相比，其多发性硬化症的复发变得更少。其中一项试验显示服用Tecfidera的患者其残疾的恶化程度要少于服安慰剂患者。
Tecfidera包装图片
【生产企业】：百健艾迪（Biogen Inc）
【规格】：硬质明胶迟释胶囊，含有120mg或240mg富马酸二甲酯。120mg的胶囊由绿色的囊冒和白色的囊身组成，囊身上印有“BG-12 120mg”字样。240mg的胶囊由绿色的囊冒和绿色的囊身组成，囊身上印有“BG-12 240mg”字样。
【商标】：Tecfidera
【通用名】：Dimethyl Fumarate；富马酸二甲酯
【贮藏】：储存在15°C至30°C的阴凉干燥环境中，避免阳光直射，储存在原装容器中。
【Tecfidera富马酸二甲酯适应症】
Tecfidera是一种处方药，用于治疗成人复发性多发性硬化症(包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病和活动性继发性进展性疾病)。尚不清楚Tecfidera对18岁以下儿童是否安全有效。
【Tecfidera富马酸二甲酯给药方法和推荐剂量】
1.重要信息
01.在服用Tecfidera之前和服药期间，告诉您的医生您是否有或曾经有过低白细胞计数或感染。Tecfidera可能会导致严重的脑部病毒感染，导致残疾或死亡。如果您的精神状态有任何变化，视力下降，身体一侧虚弱，或者说话或走路出现问题，请立即联系医生。这些症状可能会逐渐开始，并迅速恶化。
02.如果您对富马酸二甲酯有严重过敏反应，则不能使用Tecfidera。为了确保Tecfidera对您来说是安全的，如果您有过以下情况，请告诉您的医生：活动性感染；白细胞(WBC)计数过低。
03.如果您怀孕或处于哺乳期，请告诉您的医生。如果您怀孕了，可能需要将您的名字列在怀孕登记表上，以跟踪Tecfidera对婴儿的影响。
04.18岁以下禁止服用Tecfidera。
2.给药方法
01.按照遗嘱服用Tecfidera，遵循处方标签上的所有说明，并阅读用药指南或说明书，有时您的医生可能会偶尔改变您的用药剂量。
02.您的医生将对您进行血液测试，以确保您可以安全使用Tecfidera。
03.您可以在餐前或餐后服用Tecfidera，吃药的同时进食高脂肪、高蛋白食物(例如酸奶或花生酱)可能有助于防止脸红(脸部突然发热、发红或刺痛)和胃肠道影响的发生率。在服用Tecfidera前30分钟服用阿司匹林(非肠道包衣，最大剂量为325mg)也可以减少潮红的发生率。
04.吞服整个胶囊，不要碾碎、咀嚼、打开胶囊或将内容物洒在食物上。
05.服药期间，您需要经常进行血液测试。
06.减肥手术：一些机构可能有与上述建议相冲突的特定方案，适当时请参考机构方案。
07.遵守医生关于限制食物、饮料或活动的要求。
3.推荐剂量
01.多发性硬化症成人常用剂量为起始剂量：120mg，每日两次，疗程7天；维持剂量：240mg，每日两次。
02.如果错过剂量，请尽快服药，但如果快到下一次服药的时间了，就跳过错过的剂量。不要一次服用两剂。
03.如果过量用药，立刻拨打急救电话。
4.毒性剂量调整
01.面部潮红、胃肠道不耐受或对维持剂量不耐受：考虑暂时将剂量减少到每天两次120mg(在4周内恢复推荐的维持剂量即240mg，每天两次)。对于不能耐受恢复到维持剂量的患者，可以考虑停止使用。
02.肝损伤(疑似药物引起)，可以考虑停止治疗。
03.淋巴细胞计数<500/mm3，持续时间>6个月：考虑中断治疗。
04.严重感染：考虑暂停治疗，直到感染痊愈。
【Tecfidera富马酸二甲酯的警告和注意事项】
1.皮炎/刺激：Tecfidera可能导致皮疹、瘙痒或红斑。在家具运输中使用富马酸二甲酯作为杀菌剂和干燥剂后，有发生接触性皮炎的病例报告。
2.面部潮红：Tecfidera会引起轻度到中度的潮红(如发红、瘙痒、灼热感)；潮红通常在服药开始后不久出现，并在随后的剂量中改善或消失。与食物一起服用可以减少潮红的发生率。在服药前30分钟给予阿司匹林(非肠溶包衣，剂量≤325 mg)或暂时减少剂量也可以减少潮红的发生率和严重程度。
3.胃肠道不良事件(如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良)，通常在使用时发生；胃肠道不良事件通常发生在使用的第一个月，此后逐渐下降。为了提高耐受性，可与食物一起服用或暂时减少剂量。
4.肝毒性：已经报道了上市后临床上有意义的肝损伤病例，发病时间从治疗开始后的几天到几个月不等。观察到肝损伤的体征/症状，转氨酶升高大于ULN上限的5倍，总胆红素升高大于ULN的2倍。一些病例需要住院治疗；然而，引起的肝毒性并不致命，也没有一例导致肝功能衰竭或移植，停药后肝功能异常消失。药物诱导的肝细胞损伤导致新发转氨酶升高，结合胆红素水平升高，可能导致急性肝功能衰竭、肝移植，甚至死亡。在临床试验中观察到转氨酶升高(通常小于ULN的3倍)，通常发生在治疗的前6个月。转氨酶升高大于3倍很少发生。在治疗开始前和治疗期间监测肝功能检查。如果怀疑Tecfidera引起肝损伤，则停止治疗。
5.过敏反应：第一次服药后或治疗过程中的任何时候都可能出现过敏反应和血管性水肿。如果出现过敏反应或血管性水肿的症状和体征，请停止治疗。
6.感染：已报告严重带状疱疹病例(如播散性、眼部、脑膜脑炎、脑膜脊髓炎)，在治疗期间随时可能发生。其他严重的机会性感染，包括病毒(如巨细胞病毒、单纯疱疹、西尼罗河)、真菌(如曲霉、念珠菌)和细菌(如单核细胞增生性李斯特菌、结核分枝杆菌、诺卡氏菌)，在有或没有淋巴细胞减少的患者中都可能发生。感染发生的话，考虑暂时中断治疗，直到感染消失。
7.淋巴细胞减少：可能会出现淋巴细胞计数下降，淋巴细胞减少的风险不会随着时间的推移而降低。淋巴细胞绝对计数(ALC)的下降通常发生在治疗的第一年并趋于稳定，尽管早期的ALC下降与后来发展为严重的、长期的淋巴细胞减少有关。随着ALC的下降，淋巴细胞亚群(如CD4+和CD8+中央记忆T细胞、记忆B细胞)的比例下降，但被活化的CD4+和CD8+T细胞、幼稚B细胞和NK细胞的比例增加所抵消。很可能是由于淋巴细胞免疫表型的转变，在T细胞亚群计数较低的患者中没有看到严重感染风险的增加，因此对没有临床用途的淋巴细胞亚群进行监测。在开始治疗前获取包括淋巴细胞计数的CBC，然后在治疗后每3个月获取一次CBC，或按照临床指示获取CBC。监测基线淋巴细胞计数较低和轻度至中度淋巴细胞减少患者的感染迹象。对于淋巴细胞计数<500/mm3，持续时间>6个月的患者和严重感染的患者，考虑中断治疗。进行性多灶性白质脑病(PML)可能发生在淋巴细胞计数<500/mm3且持续时间少于6个月的患者。由于中断或停用治疗后淋巴细胞恢复延迟的可能性，应监测淋巴细胞计数，直到淋巴细胞减少症得到解决。重新是否重新使用Tecfidera应根据临床情况个体化。Tecfidera在先前存在低淋巴细胞计数的患者中尚未进行研究。
8.蛋白尿：在临床试验中，蛋白尿的报告发病率略高于安慰剂，这些发现的意义尚不清楚。
9.进行性多灶性白质脑病：已报告JC病毒引起的进行性多灶性白质脑病(PML)病例，包括死亡病例。最常见的危险因素是持续性白细胞减少、结节病、癌症病史和以前使用过免疫抑制剂。然而，据报道，有病例发生在没有免疫受损的患者中，并且之前没有接触过免疫抑制药物，包括natalizumab。严重的、长期的淋巴细胞减少被认为是PML的主要风险，大多数PML病例发生在淋巴细胞计数<800/mm3的患者中(尽管淋巴细胞减少在PML中的确切作用尚不清楚)。在首次出现提示PML的迹象或症状时，立即停止治疗并进行诊断性评估；症状会在几天到几周内恶化，可能包括一侧身体进行性虚弱或四肢笨拙、视力障碍和精神状态改变。根据MRI表现和脑脊液中JC病毒DNA的检测，诊断为PML，但无特异性PML体征/症状。用脑MRI监测有助于PML的早期诊断。
10.特定剂型相关问题
聚山梨酯80：某些剂型可能含有聚山梨酯80(也称为Tweens)。超敏反应，通常是一种延迟反应，在某些个体暴露于含有聚山梨酯80的药品后已有报道。据报道，早产儿在接受含有聚山梨酯80的肠外产品后出现血小板减少、腹水、肺恶化以及肾和肝功能衰竭。
11.监测参数
CBC包括淋巴细胞计数(在开始治疗前监测，之后每3个月监测一次，然后在临床需要时监测)；3级淋巴细胞减少症应更频繁地监测(间隔<3个月)；治疗开始前和治疗期间进行肝功能检查(转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素)；尿液分析(如果怀疑有蛋白尿和/或临床迹象)；MRI(基线和/或临床提示)，以监测进行性多灶性白质脑病(PML)的早期迹象。监测过敏、感染和/或PML的迹象/症状。
【Tecfidera富马酸二甲酯禁忌症】
本品禁用于已知对Tecfidera或其成分过敏的患者，反应包括过敏反应和血管性水肿。
【Tecfidera药物相互作用】
与Tecfidera相互作用的药物可能会降低其效果，影响其作用时间，增加副作用，或者与Tecfidera一起服用时效果较差。两种药物之间的相互作用并不是说您必须停止服用其中一种药物；但有时确实如此。告诉您的医生应该如何处理药物的相互作用。目前已知的与Tecfidera相互作用的药物共有298种。其中35种主要药物相互作用和263种中度药物相互作用：
1.富马酸二罗辛酯：Tecfidera可能会增强富马酸二罗辛酯的不良/毒性作用，避免联合用药。
2.富马酸单甲酯：可能会增强Tecfidera的不良/毒性作用，避免联合用药。
3.疫苗(活)：Tecfidera可能会增强疫苗(活)的不良/毒性作用，如卡介苗、黄热病、麻疹和腮腺炎疫苗。具体地说，Tecfidera可能会增加疫苗感染的风险。Tecfidera可能会降低疫苗(活)的治疗效果。在治疗期间，不建议对接种减毒活疫苗的患者使用Tecfidera。
4.其他生物制品或靶向治疗，如阿达利单抗、托法替尼或依那西普，可能增加严重或危及生命的感染风险。
5.其他用于治疗多发性硬化症的药物，如Fingolimod，可能会增加严重或危及生命的感染风险。
6.没有关于阿司匹林和Tecfidera之间或口服避孕药和Tecfidera之间相互作用的报道。
7.其他药物可能与Tecfidera发生相互作用，包括处方药和非处方药、维生素和草药产品。告诉您的医生您目前使用的所有药物。
【Tecfidera富马酸二甲酯不良反应】
1.如果您对Tecfidera有过敏反应的迹象，请寻求紧急医疗帮助，症状主要为：荨麻疹；呼吸困难；面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。
2.Tecfidera可能会导致严重的脑部感染，导致残疾或死亡。如果您在言语、思维、视力或肌肉运动方面出现问题，立即打电话给您的医生。这些症状可能会逐渐开始，并迅速恶化。
3.如果您有以下情况，也应立即给您的医生打电话：
01.带状疱疹的迹象-流感样症状，身体一侧有刺痛或疼痛的水泡皮疹；
02.白细胞计数低-发烧、口疮、皮炎、喉咙痛、咳嗽、呼吸困难；
03.肝脏问题-食欲减退、胃痛(右上侧)、疲倦、瘙痒、深色尿液、粘土色大便、黄疸(皮肤或眼睛变黄)。
4.Tecfidera富马酸二甲酯的常见副作用包括：
01.胃痛、消化不良、恶心、呕吐、腹泻；
02. 发红、皮疹、瘙痒；
03.脸红(突然发热、发红或刺痛感)。
【Tecfidera富马酸二甲酯在特殊人群中使用】
1.有生殖潜力的患者
一般来说，多发性硬化症的疾病治疗应该在计划怀孕前停止，除非是多发性硬化症活动的高风险女性。考虑使用Tecfidera以外的药物治疗计划怀孕的高危女性。对于疾病活跃度持续较高的女性，建议推迟妊娠；当这些患者需要疾病调节治疗时，最好使用其他药物。
2.妊娠
与怀孕期间使用Tecfidera有关的信息有限。一般来说，多发性硬化症的疾病治疗不会在怀孕期间开始，除非是多发性硬化症活动的高危女性。当这些患者需要疾病治疗时，首选其他药物。鼓励怀孕期间接触Tecfidera的女性进行怀孕登记。
3.哺乳期
目前没有关于母乳中是否含有Tecfidera的数据。对母乳喂养的婴儿和泌乳的影响尚不清楚。母乳喂养健康益处应该与母亲对Tecfidera的临床需求以及该药物对母亲身体状况和对母乳喂养的婴儿的任何潜在不利影响进行综合考虑。
4.儿科患者
儿科用药安全性和有效性尚未确定。
5.老年用药
临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
【Tecfidera富马酸二甲酯一般描述】
Tecfidera含有富马酸二甲酯，它的化学名称为(E)丁烯二酸二甲酯，(C6H8O4)，是一种白色到灰白色的粉末，分子量为144.13，在水中高度溶解。它的结构如下：
富马酸二甲酯结构式
1.Tecfidera富马酸二甲酯中的成分
Tecfidera为口服硬质明胶迟释胶囊，含有120mg或240mg富马酸二甲酯，由以下非活性成分组成：微晶纤维素、硅化微晶纤维素、交联卡蜜素钠、滑石粉、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、甲基丙烯酸共聚物-A型、甲基丙烯酸共聚物分散体、西美酮(30%乳剂)、十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80。胶囊壳含有以下非活性成分：明胶、二氧化钛、FD&C蓝1、亮蓝FCF、黄色氧化铁和黑色氧化铁。
2.作用机制
富马酸二甲酯(DMF)治疗多发性硬化症的机制尚不清楚。DMF及其代谢物富马酸单甲酯(MMF)在体外和体内均能激活核因子样2(Nrf2)途径。Nrf2途径参与细胞对氧化应激的反应。MMF在体外已被鉴定为烟酸受体激动剂。富马酸单甲酯(MMF)是Tecfidera的代谢物，可作为烟酸受体激动剂影响神经放电。研究表明，Tecfidera可以减少炎症，保护神经细胞免受免疫系统攻击髓鞘造成的损害。Tecfidera是一种疾病修饰药物，属于被称为选择性免疫抑制剂的一类药物。
【患者资讯资料】
1.有时开药的目的可能不属于本患者信息中列出的目的，请勿将Tecfidera用于未开处方的情况。不要给其他人服用Tecfidera，即使他们和你有相同的症状，这可能会伤害他们。
2.如果你想了解更多信息，请咨询你的医生或药剂师。不能擅自决定是否服用本药物，只有医生才能决定哪些药物适合特定的患者。
3.请将此药放在儿童拿不到的地方，并且仅将Tecfidera用于指定的适应症。
4.服用Tecfidera之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括您现在在使用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。以便于医生判断Tecfidera的药物相互作用。
信息来源：
[1]https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-phesgo-pertuzumab-trastuzumab-hyaluronidase-zzxf-her2-positive-breast-cancer-5281.html
[2]https://www.drugs.com/phesgo.html
[3]https://www.gene.com/patients/medicines/phesgo
译：中大药学院刘会会
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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