Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂说明书
2020年6月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了罗氏（Roche）旗下基因泰克公司（Genentech）的Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf）皮下注射液上市，该药是由Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）和Herceptin （trastuzumab，曲妥珠单抗）与透明质酸酶（hyaluronidase）构成的一种固定剂量组合（FDC），通过皮下注射（SC）给药，联合静脉（IV）化疗，用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。这是首次批准将两种单克隆抗体结合使用的产品，这两种抗体可以通过单次皮下注射给药。
基因泰克 Genentech 公司生产的Phesgo图册
【生产企业】：基因泰克 Genentech
【规格】：1200mg, 600mg, 30000units/15mL; 600mg, 600mg,20000units/10mL
【商标】：Phesgo
【通用名】：pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf injection
【英文名称】：PHESGO （pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf） injection, for subcutaneous use
【贮藏】：避光，冷藏于2°C至8°C
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂适应症】
1. 早期乳腺癌(EBC)
PHESGO被指定与化疗联合使用，用于
作为早期乳腺癌（EBC）完全治疗方案的一部分，对患有HER2阳性，局部晚期，炎性或早期乳腺癌（直径大于2 cm或淋巴结阳性）的患者进行单辅助治疗。
HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗高复发风险。
2. 转移性乳腺癌(MBC)
与多西紫杉醇联合使用用于治疗尚未接受过抗HER2先前疗法或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者
根据FDA批准的伴随诊断测试选择患者进行治疗
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂剂量和给药方法】
一、患者选择
根据肿瘤样本中的HER2蛋白过表达或HER2基因扩增选择患者。应使用经FDA认可的专门针对乳腺癌的检测方法在经验丰富的实验室中进行评估。
二、重要剂量和给药信息
1. 仅用于大腿的皮下注射。不要静脉注射。
2. 在单独给药时，PHESGO与静脉注射帕妥珠单抗，静脉和皮下注射曲妥珠单抗的剂量和给药说明不同。
3. 请勿用帕妥珠单抗（pertuzumab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(ado-trastuzumab emtansine)或fam-trastuzumab deruxtecan替代PHESGO
4. Phesgo必须由专业的医疗人员使用。
5. 对于接受蒽环类药物治疗的早期乳腺癌的患者，在完成蒽环类药物治疗后使用Phesgo。
6. 对于使用多西紫杉醇（docetaxel）或紫杉醇（paclitaxel）治疗的早期乳腺癌患者，在使用Phesgo后使用多西紫杉醇（docetaxel）或紫杉醇（paclitaxel）。
7. 对于使用多西紫杉醇（docetaxel）治疗的转移性乳腺癌，在Phesgo之后使用多西紫杉醇（docetaxel）。
8. 在首次使用PHESGO后至少观察患者30分钟，在每次使用维持剂量PHESGO后观察15分钟。观察患者的体征以及是否有过敏反应或其他与用药相关的作用。治疗此类反应的药物以及急救设备应处于可以随时使用的状态
9. 推荐剂量和时间表
初始剂量：在大约8分钟的时间内，皮下注射1200mg帕妥珠单抗（pertuzumab），600mg曲妥珠单抗（trastuzumab）和30000单位透明质酸酶（hyaluronidase）（15mL）。(1200 mg, 600 mg, and 30000 units/15 mL)
维持剂量：每3周，在大约5分钟内，皮下注射600mg帕妥珠单抗（pertuzumab），600mg曲妥珠单抗（trastuzumab）和20,000单位透明质酸酶（hyaluronidase）（10mL）。(600 mg, 600 mg, and 20000 units/10 mL)
不需要根据患者体重或联合使用的化疗方案调整Phesgo的剂量。
目前正在接受静脉注射帕妥珠单抗（pertuzumab）和曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗的患者可以过渡到Phesgo。在自上次给药后<6周的接受静脉帕妥珠单抗（pertuzumab）和曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗的患者中，以600 mg帕妥珠单抗（pertuzumab）/ 600 mg曲妥珠单抗（trastuzumab）的维持剂量给予Phesgo，随后每3周给予一次。在自上次给药后≥6周接受静脉帕妥珠单抗（pertuzumab）和曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗的患者中，以初始剂量1200 mg帕妥珠单抗（pertuzumab）/ 600 mg曲妥珠单抗（trastuzumab）开始使用Phesgo，随后每3周维持一次维持剂量600 mg帕妥珠单抗（pertuzumab）/ 600 mg曲妥珠单抗（trastuzumab）。
**乳腺癌的新辅助治疗：
每3周皮下注射一次PHESGO。有关推荐剂量和剂量修改的信息，请参阅相关的处方信息。手术后，作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，患者应继续接受Phesgo来完成一年的治疗（最多18个周期）或直到疾病复发或出现无法控制的毒性。
**乳腺癌的辅助治疗：
作为早期乳腺癌完整治疗方案（包括标准蒽环类和/或紫杉烷类化疗）的一部分，PHESGO每3周给药一次，共1年（最多18个周期）或直到疾病复发或出现无法控制的毒性为止。在第一个含紫杉烷治疗周期的第一天启动PHESGO。
**转移性乳腺癌（MBC）：
当与Phesgo一起给药时，紫杉醇（docetaxel）推荐的初始剂量为静脉滴注75 mg / m 2。如果初始剂量耐受性良好，则剂量可以提高至每3周100 mg / m 2。给予Phesgo直至疾病进展或出现难以控制的毒性。
三、剂量调整
延迟或错过剂量的剂量修改
对于延迟或错过的剂量，如果距离上一次注射的时间少于6周，则应注射维持剂量。
如果距离上一次注射的时间大于或等于6周，请注射初始剂量，然后每3周再给予维持剂量。
有关化学疗法剂量的修改，请参阅相关的处方信息。
心肌病
如表1所示，在开始Phesgo之前和治疗期间应定期评估左心室射血分数（LVEF）。
表1 左心功能不全的剂量修改
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LVEF预处理： |
监护LVEF： |
至少将PHESGO暂停3周，以将LVEF降低至： |
如果LVEF恢复至以下水平，请在3周后恢复Phesgo： |
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早期乳腺癌 |
≥55％* |
〜12周（在新辅助治疗期间一次） |
<50％，比预处理值降低≥10％ |
≥50％或低于预处理值10％ |
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转移性乳腺癌 |
≥50％ |
〜12周 |
<40％或40％-45％，比治疗前值降低≥10％ |
>45％或40％-45％，比预处理值降低了<10％ |
*对于接受蒽环类药物化疗的患者，在蒽环类药物完成后，在开始使用PHESGO之前，左心室射血分数（LVEF）需要≥50%
如果在大约3周内重新评估后，LVEF没有改善，进一步下降和/或患者出现不良反应，则永久停用Phesgo
四、超敏反应和给药相关反应
如果患者出现严重的超敏反应，请立即停止注射。
五、使用前准备
1. 为防止用药错误，重点检查药品标签，以确保药物是Phesgo，而不是静脉注射用帕妥珠单抗，静脉注射用曲妥珠单抗或皮下注射用曲妥珠单抗。
2. 在给药前应目视检查小药瓶中是否有颗粒物质和变色。如果存在颗粒或变色，请勿使用。不要摇晃。丢弃小药瓶中剩余的所有未使用部分。
3. 每个Phesgo小药瓶都可以直接用于初始剂量或维持剂量给药，不应稀释。
4. 可以使用25G-27G的皮下注射针头将Phesgo溶液从小瓶中取出并皮下注射。
5. 为避免针头堵塞，在调节体积前将皮下注射针头连接到注射器上，然后将体积调节至15 mL（初始剂量）或10 mL（维持剂量）。如果不立即注射，并且Phesgo溶液已从药瓶中抽出到注射器中，请用注射器针头帽将针头盖上。给注射器贴上标签，并在2°C至8°C的冰箱中保存最多24h或在室温（20°C至25°C）下最多保存4小时。避免不必要的存放。
6. PHESGO与不锈钢，聚丙烯，聚碳酸酯，聚乙烯，聚氨酯，聚氯乙烯和氟化乙烯聚丙烯兼容。
六、注射：
1.Phesgo 1,200 mg，600 mg，30,000单位/ 15 mL在大约8min内完成皮下注射
2.Phesgo 600 mg，600 mg，20,000单位/ 10 mL大约在5min内完成皮下注射
皮下注射部位应该仅在左右大腿之间，并且交替进行注射。每次注射都应在健康皮肤上。新的注射部位应距先前的部位至少2.5cm，请勿在皮肤发红，淤青，细嫩或坚硬的区域注射。不要使用两个注射器或在两个给药部位之间注射同一剂的剂量。在用Phesgo进行的治疗过程中，最好将其他需要皮下给药的药物注射在不同的部位。
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂的警告和注意事项】
1. 心肌病：PHESGO可导致高血压、心律失常、左心功能不全、致残性心力衰竭、心肌病和心源性死亡。PHESGO可引起左室射血分数（LVEF）无症状性下降。观察到静脉注射帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗的患者LVEF下降的发生率增加。据报道，在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，症状性心肌功能障碍的发生率增加了4-6倍，其中曲妥珠单抗与蒽环类药物联合应用的绝对发生率最高。如果出现以下情况请立即就医：新发或加重的气短、咳嗽、脚踝/腿肿胀、面部肿胀、心悸、24小时内体重增加超过5磅（约4.5斤）、头晕或失去知觉。
2. 胚胎-胎儿毒性：忠告孕妇和具有生殖潜力的女性在怀孕期间或在怀孕前七个月内使用Phesgo可能会导致胎儿伤害。建议女性患者在已知或怀疑怀孕的情况下立即就医。向怀孕期间或受孕前7个月内接触过Phesgo的妇女推荐“怀孕药物警戒计划”，它可以监测怀孕结果，并鼓励这些患者向Genentech报告他们的怀孕情况。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和末次使用Phesgo后7个月内使用有效的避孕方法。
3. 肺毒性：PHESGO可引起严重和致命的肺毒性。静脉注射曲妥珠单抗已报告了这些不良反应。肺毒性包括呼吸困难，间质性肺炎，肺浸润，胸腔积液，非心源性肺水肿，肺功能不全和缺氧，急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化。患有症状明显的内源性肺病或有肺部肿瘤的患者可能具有更严重的毒性，可能导致静止呼吸困难。
4. 化疗所致中性粒细胞减少症加重：PHESGO可能会加重化疗引起的中性粒细胞减少症。
5. 超敏反应和给药相关反应：如果患者出现任何超敏反应和给药相关反应，包括头晕，恶心，发冷，发烧，呕吐，腹泻，荨麻疹，血管性水肿，呼吸困难或胸痛，请立即就医。
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂药物过量】
暂无有关信息
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂禁忌症】
已知对培妥珠单抗、曲妥珠单抗、透明质酸酶或其任何辅料过敏的患者禁用。
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂不良反应】
1.乳腺癌的新辅助和辅助治疗：
PHESGO最常见的不良反应（>30％）是脱发，恶心，腹泻，贫血和乏力。
2.转移性乳腺癌（基于帕妥珠单抗静脉注射）
帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西紫杉醇合用时最常见的不良反应（>30％）为腹泻，脱发，中性粒细胞减少，恶心，疲劳，皮疹和周围神经病。
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂药物相互作用】
停用PHESGO后接受蒽环类药物治疗的患者，由于PHESGO的清洗期较长，其心脏功能障碍的风险可能会增加。建议在停药后7个月内避免使用蒽环类药物治疗。如果使用蒽环类药物，请仔细监测患者的心脏功能。
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂在特殊人群中使用】
孕妇：PHESGO可能会造成胎儿伤害，在使用PHESGO治疗期间和末次剂量后7个月内使用有效的避孕措施。如果患者在接受PHESGO治疗期间怀孕，或者在最后一剂PHESGO服药后7个月内怀孕，可以参加“怀孕药物警戒计划”向基因泰克公司报告情况。
儿童：在儿科患者中安全性和有效性尚未确定。
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂一般描述】
Phesgo是帕妥珠单抗（Pertuzumab），曲妥珠单抗（Trastuzumab）和透明质酸酶（hyaluronidase）的组合。
帕妥珠单抗（Pertuzumab）是一种重组人源化单克隆抗体，靶向人表皮生长因子受体2蛋白（HER2）的细胞外二聚结构域（Subdomain II）。帕妥珠单抗是通过重组DNA技术在哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）中产生的。帕妥珠单抗的分子量约为148 kDa。
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种人源化IgG1-κ单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体2蛋白HER2的胞外域高亲和力选择性结合。曲妥珠单抗是通过重组DNA技术在哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）培养物中产生的。曲妥珠单抗的分子量约为148 kDa。
透明质酸酶（hyaluronidase）是一种内切糖苷酶，用于在皮下给药时增加共同给药药物的分散和吸收。它是由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生的糖基化单链蛋白，包含编码人透明质酸酶（PH20）可溶性片段的DNA质粒。透明质酸酶的分子量约为61 kDa。
Phesgo（培妥珠单抗，曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf）注射液为无菌，不含防腐剂，透明至乳白色，无色至浅褐色溶液，装于单剂量小瓶中，用于皮下给药。
Phesgo注射有两种不同的规格：
Phesgo装于15 mL单剂量小瓶中，该小瓶中包含1,200 mg帕妥珠单抗，600 mg曲妥珠单抗和30,000单位透明质酸酶，以及α，α-海藻糖（397 mg），L-组氨酸（6.75 mg），L-组氨酸一水合盐酸（53.7毫克），L-蛋氨酸（22.4毫克），聚山梨酯20（6毫克）和蔗糖（685毫克），pH值为5.5。
Phesgo装于10 mL单剂量小瓶中，该小瓶包含600 mg帕妥珠单抗，600 mg曲妥珠单抗和20,000单位透明质酸酶，以及α，α-海藻糖（397 mg），L-组氨酸（4.4 mg），L-组氨酸一水合盐酸（36.1 mg），L-蛋氨酸（14.9 mg），聚山梨酯20（4 mg）和蔗糖（342 mg），pH为5.5。
【Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase-zzxf 帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf）注射剂作用机制】
帕妥珠单抗靶向HER2的细胞外二聚化结构域（亚结构域II），从而阻断HER2与其他HER家族成员（包括EGFR，HER3和HER4）的配体依赖性异源二聚化。结果，帕妥珠单抗通过两个主要的信号传导途径抑制了配体启动的细胞内信号传导，即有丝分裂原激活的蛋白（MAP）激酶和磷酸肌醇3激酶（PI3K）。这些信号传导途径的抑制可分别导致细胞生长停滞和细胞凋亡。
曲妥珠单抗与HER2蛋白胞外域的亚结构域IV结合，以抑制HER2过表达的人肿瘤细胞中非配体依赖的，HER2介导的细胞增殖和PI3K信号通路。
与不过度表达HER2的癌细胞相比，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）均已显示优先作用于HER2过表达的癌细胞。
单独使用帕妥珠单抗可以抑制人肿瘤细胞的增殖。而在HER2过表达的异种移植模型中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合增强了抗肿瘤活性。
透明质酸是在皮下组织的细胞外基质中发现的多糖。它被天然存在的透明质酸酶解聚。与间隙基质的稳定结构成分不同，透明质酸的半衰期约为0.5天。透明质酸酶通过使透明质酸解聚来增加皮下组织的渗透性。在所给予的剂量中，Phesgo中的透明质酸酶是瞬时和局部起作用的。
透明质酸酶的作用是可逆的，皮下组织的通透性可在24至48小时内恢复。
当在哥廷根小型猪皮下给药时，透明质酸酶已被证明可增加曲妥珠单抗产品进入体循环的吸收率。
患者资讯资料
1. 忠告患者出现以上任何不良反应（警告和注意事项）的症状立即联系医护人员。
2. 告知妊娠妇女和生殖潜能妇女，PHESGO可能会造成胎儿伤害，在使用PHESGO治疗期间和末次剂量后7个月内使用有效的避孕措施。
3. 建议具有生殖潜能的女性和男性患者，在接受PHESGO治疗前核实女性及女性伴侣的怀孕状态。
信息来源：
[1] https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-phesgo-pertuzumab-trastuzumab-hyaluronidase-zzxf-her2-positive-breast-cancer-5281.html
[2] https://www.drugs.com/phesgo.html
[3] https://www.gene.com/patients/medicines/phesgo
译：中大药学院曾瑶
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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