XENLETA|利福霉素Lefamulin说明书
2019年8月19日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了Nabriva Therapeutics公司的XENLETA（Lefamulin）静脉注射制剂和口服制剂，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）。XENLETA通过FDA的优先审查程序获得批准，是近二十年来FDA批准的第一个具有新作用机制的静脉注射和口服抗生素，为临床提供了一种新的、短期的、经验性的单药治疗方案。
生物制药公司Nabriva Therapeutics生产的XENLETA利福霉素 (Lefamulin)图册
【生产企业】：生物制药公司Nabriva Therapeutics
【规格】：注射液，150 mg单剂量瓶6瓶/盒，250mL柠檬酸缓冲液稀释袋6袋/盒。
【片剂】：30片/瓶。
【商标】：XENLETA
【中文名】：利福霉素注射液 / 利福霉素片剂
【英文名称】：Lefamulin Injection / Tablets
【性状】：注射液，无色透明溶液，每瓶含150 mg的利福霉素、15mL 0.9%氯化钠。
片剂，蓝色椭圆形薄膜衣片，每片含有600 mg利福霉素。
【贮藏】：注射液：应在冰箱内2 - 8°C(36 - 46°F)温度下储存，注意不能冻结；稀释袋应在20 - 25°C(68 - 77°F)常温下储存，允许在15 - 30°C(59 - 86°F)范围内短期储存。
片剂：应在20 - 25°C(68 - 77°F)常温下储存，允许在15 - 30°C(59 - 86°F)范围内短期储存。
【XENLETA利福霉素适应症和用途】
用于治疗由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体等引起的成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）。
注意：为了减少耐药细菌的产生、保持XENLETA和其他抗菌药物的有效性，XENLETA只能用于治疗或预防由易感细菌引起的感染。
【XENLETA利福霉素剂量和给药方法】
治疗成人CABP的XENLETA的推荐剂量如下表所示：
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剂量 |
治疗持续时间 |
每12小时静脉输液150 mg XENLETA(输液时间>60分钟)；或
每12小时服用600 mg的XENLETA片剂。 |
5-7天 |
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每12小时口服600 mg XENLETA片剂 |
5天 |
●肝损伤患者的剂量调整
1.在使用XENLETA治疗期间，应密切监测肝功能受损患者的不良反应。
2.重度肝功能障碍(Child-Pugh C级)患者，应减少剂量至每24小时静脉注射150 mg XENLETA；轻(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能障碍患者无需调整剂量。
3.XENLETA片剂不推荐用于中度(Child-Pugh B级)或重度(Child-Pugh C级)肝损害的患者；轻度肝损伤(Child-Pugh A级)患者不需要调整服用XENLETA片剂的剂量。
【XENLETA利福霉素给药方法】
■XENLETA注射液
静脉滴注XENLETA注射液(输液时间>60分钟)。使用前XENLETA必须用250mL的含10mM柠檬酸盐缓冲体系的0.9%氯化钠溶液稀释。
●注射液的制备
(1) 将整瓶XENLETA注射液（15mL）用250mL含10mM柠檬酸盐的0.9%氯化钠缓冲液稀释于稀释袋中，充分混匀。注意：操作过程应保证无菌。
(2) 目测检查配置的输液中是否含有颗粒物或变色；若溶液澄清且稀释袋无破损，则可以使用。注意：不要重复使用稀释剂袋；不要在输液中添加其他物质；稀释后的XENLETA可在室温下保存24小时或在2-8°C(36-46°F)冷藏保存48小时。
■XENLETA片剂
请在就餐前1小时或就餐2小时后服用XENLETA片，含水吞服，不要咀嚼。
●如果错过服药时间该怎么办？
如果患者错过服药时间后，距离下次服药时间多于8小时，则应尽快服用错过的剂量；但如果距离下次服药时间已不足8小时，则不需弥补，直接按原计划服用下一次药物即可。
【XENLETA利福霉素药物过量】
利福霉素（Lefamulin）及其主要代谢物不可通过透析去除；若不慎过量使用XENLETA，则应密切观察并使用一般支持措施进行治疗。
【XENLETA利福霉素禁忌症】
■超敏反应
XENLETA禁用于对Lefamulin、Pleuroin类药物或XENLETA的任何成分过敏的患者。
■禁止联用CYP3A4底物药物（导致QT延长）
联用XENLETA可能会使得CYP3A4底物药物（如匹莫齐特）的血浆浓度升高，导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。
【XENLETA利福霉素不良反应】
XENLETA最常见的不良反应是：
●心脏QT间期延长
●艰难梭菌引起的腹泻
【XENLETA利福霉素警告和注意事项】
■XENLETA可能导致患者的心电图QT间期延长，因此下列患者应避免使用XENLETA（若必须使用，则应在治疗期间进行心电图监测）：
(1) 已存在QT间期延长的患者
(2) 患有室性心律失常的患者（包括尖端扭转型室速）
(3) 正在服用IA类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物的患者
(4) 正在接受其他延长QT间期药物治疗（如抗精神病药、红霉素、匹莫齐特、莫西沙星和三环类抗抑郁药）的患者
●患有肾功能衰竭和轻、中、重度肝功能损害的患者，由于肝肾功能相关的代谢紊乱，因此可能出现QT间期延长。
●QT间期延长的幅度可能随着XENLETA给药浓度或静脉给药速度的增加而增加，因此使用XENLETA时不应超过建议的剂量和输液速度。
■XENLETA可能有胚胎毒性
动物研究表明，孕妇使用XENLETA可能对胎儿造成伤害。因此，在使用XENLETA治疗前，女性患者应确保并未怀孕，且在XENLETA治疗期间和疗程结束后2天内采取有效的避孕措施。
■XENLETA可能导致艰难梭菌引起的腹泻
由于抗菌药物可以改变正常的肠道菌群，使得艰难梭菌过度生长，进而产生由艰难梭菌毒素A和B引起的腹泻(CDAD)，且严重程度从轻度腹泻到致命的结肠炎不等。如果出现CDAD，患者可能需要停用XENLETA，并根据临床症状适当补充水、电解质和蛋白质。
■产生耐药性
请务必在证实细菌感染后再使用XENLETA。因为抗菌药物的滥用可能导致耐药细菌的产生。
【XENLETA利福霉素临床试验经验】
XENLETA的有效性和安全性在两项临床试验中进行了评估。共有641名患者接受了XENLETA治疗，其中5.6%的患者出现了严重不良反应，3.3%的患者因严重不良反应而停止治疗，1.2%的患者在接受治疗后28天内死亡。
临床试验中最常见的不良反应(发生率≥2%)有：
●注射部位疼痛、注射部位静脉炎、注射部位反应
●肝酶升高：包括丙氨酸转氨酶升高、天门冬氨酸转氨酶升高和其他肝功能检测指标升高
●恶心呕吐
●低血钾
●失眠
●头疼
●腹泻
不常见的不良反应(发生率<2%)有：
●血液和淋巴系统疾病：贫血、血小板减少症
●心脏疾病：房颤、心悸
●胃肠功能紊乱：腹痛、便秘、消化不良、上腹不适、糜烂性胃炎
●感染：假膜性肠炎、口咽部念珠菌病、外阴阴道念珠菌病
●碱性磷酸酶升高、肌酸激酶升高、心电图QT延长、γ-谷氨酰胺转移酶升高
●神经系统疾病：嗜睡
●精神疾病：焦虑
●肾脏和泌尿系统疾病：尿潴留
【临床前毒理学】
■致癌性：尚无相关研究；
■诱变性：利福霉素(Lefamulin)在体内实验中未发现基因毒性。但药物中的杂质可能具有基因毒性和诱变性，尚不知其对临床用药有无影响。
■对生育能力的影响：动物实验表明，利福霉素(Lefamulin)对雄性大鼠生育能力无影响；但可能损害雌性大鼠的生育能力。
【XENLETA利福霉素在特殊人群中使用】
(1) 孕妇
动物研究结果表明，孕妇使用利福霉素可能对胎儿造成伤害，导致产前死亡率增加、胎儿体重下降和发育迟缓。但目前尚无临床研究证实。
(2) 泌乳
尽管目前尚无XENLETA存在于母乳中和影响母乳喂养的临床研究数据，但动物研究表明哺乳期大鼠的乳汁中存在利福霉素(Lefamulin)，说明XENLETA可能具有潜在的风险。因此，建议患者在XENLETA治疗期间和疗程结束后2天内不要进行母乳喂养。
(3) 处于生育年龄的女性和男性
建议患者在使用XENLETA治疗期间和疗程结束后2天内采用有效的避孕措施。因为XENLETA可能会对胎儿造成伤害。
(4) 儿童使用
尚未确定儿童使用XENLETA的安全性和有效性。
(5) 老年人使用
临床试验表明，65岁以上患者使用XENLETA的安全性和有效性与65岁以下患者相似。
(6) 肝损伤患者
●XENLETA注射液：严重肝损害(Child-Pugh C级)患者应通过延长给药间隔来减少给药剂量；轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝损害患者无需调整剂量。
●XENLETA片剂：中度或重度肝功能损害患者不推荐使用XENLETA片。
(7) 肾功能损伤患者
肾损伤患者无需调整XENLETA剂量(包括需要血液透析的患者)。
【XENLETA利福霉素药物相互作用】
■避免同时使用强和中等CYP3A诱导剂或P-gp诱导剂
与强CYP3A4诱导剂或P-gp诱导剂同时使用可降低利福霉素(Lefamulin)的血药浓度，进而降低XENLETA的疗效。
■避免同时使用强和中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂
使用强CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂可能会使利福霉素(Lefamulin)的血药浓度增加，进而增加发生不良反应的风险。若必须联用，则应监测不良反应的发生。
■禁止同时使用XENLETA片剂和CYP3A4底物药物
使用XENLETA片剂可能会增加CYP3A4底物的药物浓度，进而增加与心脏传导相关的毒性风险，因此禁止同时使用能延长QT间期的CYP3A底物药物(如：阿普唑仑、地尔硫卓、维拉帕米、辛伐他汀、伐地那非)。
XENLETA注射液不影响CYP3A4底物药物的暴露量。
■禁止同时使用能延长QT间期的药物
避免将XENLETA与影响心脏传导的药物(如Ia类和III类抗心律失常药、抗精神病药、红霉素、莫西沙星、三环类抗抑郁药)联用。
【XENLETA利福霉素一般描述】
XENLETA是一种半合成抗菌药物，包括片剂和注射液两种制剂，可供口服和静脉注射给药。利福霉素(Lefamulin)的分子式为C30H49NO7S，分子量为567.79 g/mol，化学结构为：
●口服XENLETA片剂：蓝色椭圆形薄膜衣片；活性成分：醋酸利福霉素671 mg(相当于600 mg利福霉素)；非活性成分：微粉硅胶、羧甲基纤维素钠、FD&C蓝2号铝色淀、氧化铁、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮K30、虫胶、滑石粉、二氧化钛。
●XENLETA注射液：无色透明溶液；活性成分：醋酸利福霉素168 mg(相当于150 mg利福霉素) ；非活性成分：15 mL 0.9%氯化钠溶液。XENLETA注射液必须用250mL含10mM柠檬酸盐的0.9%氯化钠缓冲液稀释混匀后静脉滴注给药；稀释液成分为：无水柠檬酸、氯化钠、二水合柠檬酸三钠和注射用水。
【XENLETA利福霉素作用机制】
XENLETA通过与细菌核糖体50S亚基的肽基转移酶中心的A位点和P位点相互作用，阻止了tRNA的正确定位，进而抑制细菌蛋白的合成。
体外实验表明，XENLETA对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌(包括对大环内酯耐药的菌株)具有杀菌作用，且对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌具有抑制作用，但对大肠杆菌和铜绿假单胞菌没有活性。
患者资讯信息
关于XENLETA我需要知道哪些信息？
■XENLETA可能导致严重的腹泻
腹泻是抗菌药物的常见不良反应之一，通常在停药后自动恢复。但若患者出现水样便(并伴有胃痉挛和发烧) 且在停药后2个月内症状未得到改善，则表明患者可能出现了严重的肠道感染，务必尽快就医。
■恶心和呕吐是XENLETA常见的不良反应。
■注意药物相互作用
XENLETA可能与其他药物之间产生相互作用，进而导致药效降低或毒性增加。因此在治疗前，患者应告知医生其正在服用的所有药物(包括草药或营养补充剂)。
■防止过敏反应的发生
部分患者可能对XENLETA过敏；若患者用药期间产生严重的过敏反应，应立即就医。
■给药
XENLETA片剂：建议患者在就餐前1小时或就餐2小时后服用XENLETA片，含水吞服，不要咀嚼。
■XENLETA可能具有胚胎毒性
XENLETA可能会对胎儿造成伤害，因此建议患者在使用XENLETA治疗期间和疗程结束后2天内采用有效的避孕措施。
■母乳喂养
建议患者在XENLETA治疗期间和疗程结束后2天内不要进行母乳喂养。
■防止耐药性的产生
XENLETA利福霉素(Lefamulin)只能用于治疗细菌感染，而不能治疗病毒感染(如普通感冒)。使用XENLETA治疗期间应严格遵照医嘱，不要擅自停药。因为擅自停药可能降低治疗的有效性，以及增加细菌产生耐药性的可能性。
注：药品如有新包装，以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正），仅供医护人员内部讨论，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
参考链接：
https://www.rxlist.com/arazlo-drug.htm
中山大学药学院严时佳
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