TRIKAFTA (Elexacaftor, Tezacaftor And Ivacaftor Tablets; Ivacaftor Tablets)说明书
2019年10月21日，美国食品药物监督管理局(FDA)批准了TRIKAFTA (Elexacaftor, Ivacaftor, Tezacaftor)药物联用治疗囊性纤维化。这是首个治疗最常见囊性纤维化突变患者的三重联合疗法。Trikafta被批准用于12岁及以上的囊性纤维化患者，这些患者的CFTR基因(囊性纤维化跨膜传导调节基因)中至少有一个F508del突变，在囊性纤维化人群中这部分患者约占90%。
美国福泰制药生产的TRIKAFTA (Elexacaftor, Tezacaftor And Ivacaftor Tablets; Ivacaftor Tablets)图册
【生产企业】：美国福泰制药(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)
【规格】：84片/盒(56片Elexacaftor、Tezacaftor、Ivacaftor片/盒；28片Ivacaftor片/盒)
【商标】：TRIKAFTA
【英文名称】：Elexacaftor, Tezacaftor And Ivacaftor Tablets; Ivacaftor Tablets
【性状】：TRIKAFTA是包括复合片剂(每片含Eelexacaftor 100 mg、Tezacaftor 50 mg、Ivacaftor 75 mg)和Ivacaftor 150 mg片剂的一种联合包装药物。Eelexacaftor、Tezacaftor、Ivacaftor片为橘色胶囊状，且一面刻有“T100”字样；Ivacaftor片为淡蓝色胶囊状，一面印有“V150”字样。
【贮藏】：请在68°F - 77°F(20°C - 25°C) 常温下储存药物。允许在其他温度下短暂放置，但温度范围不得超出59°F - 86°F(15°C - 30°C)。
【Trikafta适应症和用途】
TRIKAFTA是一种适用于12岁及以上患者、治疗含至少一个F508del突变CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节)基因的囊性纤维化(CF)的药物。如果患者的基因型未知，治疗前应先进行CF基因突变测试。
【Trikafta剂量和给药方法】
1.12岁以上患者的剂量
●每天早上口服两片Elexacaftor、Tezacaftor、Ivacaftor片，晚上服用一片Ivacaftor片，服用时间间隔约12小时。
●患者应整片吞咽，不要咀嚼。最好与含脂肪的食物一起服用，包括含有黄油或油、鸡蛋、奶酪、坚果、全脂牛奶或肉类的食物。
●早晚服用药物需间隔约12小时，不能同时服用两种药物。如果错过一剂剂量且距离原定服药时间不超过6小时，患者应尽快服用错过的剂量。但是如果已经超过6小时，患者应该：
(1)若错过早晨的服药时间，尽快服用错过剂量，但不要服用晚上的剂量。次日照常按原计划服药。
(2)若错过晚上的服药时间，请不用弥补。只需次日照常按原计划服药。
2.肝损伤患者的剂量调整
TRIKAFTA在中度或重度肝损伤患者中的应用尚未被研究。严重肝损伤的患者不应使用TRIKAFTA；中度肝损伤患者不推荐使用TRIKAFTA，如果使用则应减少剂量(晚上不服用Ivacaftor片)、密切监测肝功能；轻度肝损伤的患者，不推荐调整剂量。
3.服用CYP3A抑制剂的患者的剂量调整
TRIKAFTA与强CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特利霉素、克拉霉素)或中度CYP3A抑制剂(如氟康唑、红霉素)合用时的推荐剂量如下表。注意在服用TRIKAFTA期间应避免食用含有葡萄柚成分的食物或饮料。
表1: TRIKAFTA与中强CYP3A抑制剂同时使用的剂量表
温和CYP3A抑制剂
第一天 第二天 第三天 第四天
早晨剂量 两片复合片(橙色) 一片Ivacaftor片(蓝色) 两片复合片(橙色) 一片Ivacaftor片(蓝色)
即：早晨应隔日服用2片Eelexacaftor/ Tezacaftor/ Ivacaftor片或1片Ivacaftor片，晚上不需服用。
强CYP3A抑制剂
第一天 第二天 第三天 第四天#
早晨剂量 两片复合片(橙色) 不需服用 不需服用 两片复合片(橙色)
即：每周两次服用2片Elexacaftor/ Tezacaftor/ Ivacaftor片，每次间隔3至4天，晚间不需服用。
【Trikafta剂型和强度】
TRIKAFTA是包括复合片剂(每片含Eelexacaftor 100 mg、Tezacaftor 50 mg、Ivacaftor 75 mg)和Ivacaftor 150 mg片剂的一种联合包装药物。Eelexacaftor、Tezacaftor、Ivacaftor片为橘色胶囊状，且一面刻有“T100”字样；Ivacaftor片则是淡蓝色胶囊状，且一面印有“V150”字样。
【Trikafta药物过量】
暂无相关数据信息。TRIKAFTA尚无特效解毒剂。
【Trikafta禁忌症】
暂无禁忌症
【Trikafta不良反应】
TRIKAFTA可能引起的不良反应包括 ：
1.肝功能指标升高(转氨酶升高、胆红素水平升高)；
2.TRIKAFTA最常见的副作用：
■头疼
■腹泻
■上呼吸道感染(普通感冒：鼻塞和流鼻涕)
■胃腹部疼痛
■鼻窦炎
■皮疹；女性患者皮疹的发生率高于男性。激素类避孕药可能是导致皮疹发生的因素之一。因此，对于服用激素类避孕药后出现皮疹的患者，建议中断使用TRIKAFTA和激素类避孕药。
■肌酸磷酸激酶水平升高
■白内障(儿童)；个别使用含Ivacaftor药物的儿童患者报道出现白内障。
【Trikafta警告和注意事项】
■肝功能指标升高
使用TRIKAFTA治疗可能导致转氨酶升高、胆红素升高。因此，建议患者在使用TRIKAFTA前、治疗期间第一年每3个月一次，之后每年一次进行肝功能测试，特别是有肝胆疾病史或本身肝功能检测指标偏高的患者。当肝功能检测指标显著升高(ALT或AST >5倍于正常值的上限(ULN)，或ALT或AST >3倍于ULN且胆红素>2倍于ULN)时，应中断给药并密切观察。
■避免同时使用CYP3A诱导剂
若同时使用CYP3A诱导剂，Ivacaftor暴露量会明显减少，且Eelexacaftor和Tezacaftor的暴露量可能降低，从而降低TRIKAFTA的治疗效果。因此，不建议同时使用强CYP3A诱导剂。
■避免同时使用CYP3A抑制剂
与强或中度CYP3A抑制剂共同使用时， Eelexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor的的暴露量会增加。因此，若联用中度或强CYP3A抑制剂，TRIKAFTA的剂量应减少。
■儿童患者可能出现白内障
Ivacaftor可能导致儿童患者出现非先天性晶状体混浊的病例，因此建议在儿童患者使用TRIKAFTA治疗中随访眼科检查。
【Trikafta临床前毒理学】
尚无Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor联合应用的致癌性、诱变性或影响生育能力的相关研究。各组分本身无致癌性、致突变性、生殖毒性（注：研究表明，给予雌性大鼠200 mg/kg/d Ivacaftor (5倍于正常剂量)，出现严重毒性，可能导致生育能力受损）
【Trikafta临床试验经验】
TRIKAFTA的安全性是基于两个为期24周和4周的双盲控制III期临床试验的数据，共有257名年龄在12岁以上的患者接受了TRIKAFTA治疗。其中出现不良反应的频率为2-5%，症状包括：胀气、腹胀、结膜炎、咽炎、呼吸道感染、扁桃体炎、尿路感染、C反应蛋白升高、低血糖、头晕、痛经、痤疮、湿疹和瘙痒等。
【Trikafta药物相互作用】
■谨慎使用CYP3A诱导剂
强CYP3A诱导剂包括：利福平，利福平，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英，圣约翰草等。
Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor是CYP3A的底物。若同时使用CYP3A诱导剂可能降低TRIKAFTA的疗效，因此建议不要联用强CYP3A诱导剂和TRIKAFTA。
■谨慎使用CYP3A抑制剂
中度CYP3A抑制剂包括：氟康唑、红霉素。强CYP3A抑制剂有：酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑，Telithromycin和克拉霉素等。
使用CYP3A抑制剂可导致TRIKAFTA的暴露量增加，因此TRIKAFTA与CYP3A抑制剂联合使用时应减少用量。葡萄柚中也含有中度抑制CYP3A的成分，因此使用TRIKAFTA治疗期间应避免食用含有葡萄柚的食物或饮料。
■谨慎使用华法林等CYP2C9底物药物
Ivacaftor可能抑制CYP2C9。因此，建议联用华法林和TRIKAFTA期间应监测国际标准化比值(INR)；TRIKAFTA可能增加格列美脲和格列吡嗪等药物的暴露量，应谨慎使用。
■谨慎使用地高辛等转运蛋白底物药物
●地高辛、环孢霉素、依维莫司、西罗莫司、他克莫司等治疗窗狭窄的P-gp底物药物； TRIKAFTA可能增加P-gp敏感底物药物的暴露量，从而增加或延长其疗效和不良反应，因此应谨慎使用并进行适当的监测。
●他汀类、格列本脲、纳格列奈和瑞格列奈等；因为Elexacaftor和M23-ELX可在体外抑制OATP1B1和OATP1B3等转运体的摄取能力从而增加转运体底物药物的暴露量。
【Trikafta在特殊人群中使用】
(1)孕妇
尚无在孕妇中使用TRIKAFTA或Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor的充分临床试验数据。但各组分的动物研究表明Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor没有致畸性或发育不良影响。
(2)哺乳期妇女
尚无Elexacaftor、Tezacaftor或Ivacaftor在母乳中的存在、对母乳喂养造成影响的信息。但动物实验表明，Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。
(3)儿童使用
TRIKAFTA治疗12岁及以上儿童患者至少有一个F508del突变的CFTR基因的囊性纤维化(CF)的安全性和有效性已经得到证实。但小于12岁的CF患者，TRIKAFTA的安全性和有效性尚未确定。
(4)老年人使用
TRIKAFTA尚无65岁以上患者的临床研究数据。
(5)肾功能损害的患者
TRIKAFTA尚无用于严重肾功能损害或终末期肾病患者的临床研究数据。对于轻度(eGFR 60-90mL/min/1.73 m²)或中度(eGFR 30-60 mL/min/1.73 m²)肾功能损害的患者不推荐调整剂量；但重度(eGFR < 30 mL / min / 1.73 m²)肾功能损害或终末期肾病的患者应谨慎用药。
(6)肝损伤患者
严重肝损伤(Child-Pugh C级)患者不应使用TRIKAFTA。中度肝功能损害(Child-Pugh B级)患者不推荐使用TRIKAFTA，如果不得不使用，则应减少剂量并密切监测肝功能。轻度肝损伤(Child-Pugh A级)患者不需调整剂量。
(7)严重肺功能障碍患者
该人群使用TRIKAFTA的安全性和有效性已在临床中验证。
【Trikafta一般描述】
TRIKAFTA是包括复合片剂(每片含Eelexacaftor 100 mg、Tezacaftor 50 mg、Ivacaftor 75 mg)和Ivacaftor (150 mg)片剂的一种联合包装药物。Elexacaftor是一种白色结晶固体，几乎不溶于水(<1 mg/mL)，分子式为C26H34N7O4SF3，分子量为597.66，结构式如图(左一) ；Tezacaftor是一种白色到灰白色的粉末，几乎不溶于水(<5 mg/mL)，分子式为C26H27N2F3O6，分子量为520.50，结构式如图(左二) ；Ivacaftor是一种白色到灰白色的粉末，几乎不溶于水(<0.05 mg/mL)，是CFTR增强剂，分子式为C24H28N2O3，分子量为392.49，结构式如图(右一)：
■复合片剂：橙色的胶囊状薄膜包衣片剂；活性成分包括：Eelexacaftor 100 mg、Tezacaftor 50 mg、Ivacaftor 75 mg；非活性成分包括：羟丙甲纤维素、琥珀酸羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸酯钠盐、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁等；片剂膜层包括：羟丙糖、羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石、氧化铁黄、氧化铁红。
■Ivacaftor片剂：浅蓝色的胶囊状薄膜包衣片剂；活性成分为Ivacaftor 150 mg；非活性成分有：胶质二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、琥珀酸次丙酯乙酸酯、乳糖一水化物、硬脂酸镁、微晶纤维素和月桂酸钠；片膜涂层包含：巴西棕榈蜡，FD&C蓝#2,PEG 3350，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛；油墨含有氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇和虫胶。
【Trikafta作用机制】
Elexacaftor和Tezacaftor结合在CFTR蛋白上的不同位点，协同促进F508del-CFTR蛋白的细胞内加工和运输，从而增加传递到细胞表面的CFTR蛋白的数量。Ivacaftor增强了细胞表面CFTR通道或门控蛋白的开放概率。Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor共同作用，增加了F508del-CFTR在细胞表面的数量，并通过CFTR介导的氯离子转运增加CFTR活性。
【Trikafta患者资讯资料】
在使用TRIKAFTA期间应该注意哪些问题？
■请遵照医嘱；不要在没有医嘱的情况下，擅自给有类似症状的人服用TRIKAFTA。
■肝功能检测：TRIKAFTA治疗期间可能出现转氨酶升高、胆红素升高。因此，患者应在使用TRIKAFTA前、治疗期间第一年每3个月一次，之后每年一次进行肝功能测试，特别是有肝胆疾病史或本身肝功能检测偏高的患者。
如果患者出现下列任何肝脏问题的征状，请立即就医：
●右上腹部的疼痛或不适
●恶心或呕吐
●皮肤或眼白变黄
●尿液为深色
●食欲不振
■谨慎使用CYP3A诱导剂和抑制剂药物
在使用TRIKAFTA治疗前，请告知医生您正在服用的所有药物，包括任何草药补充剂或维生素。特别是：
●抗真菌药物：酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑或氟康唑；
●抗生素：泰利霉素、克拉霉素、红霉素；
●其他药物：利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、圣约翰麦芽汁。
强CYP3A诱导剂如利福平、圣约翰麦芽汁等可能会使TRIKAFTA的疗效降低；同时服用TRIKAFTA和强CYP3A抑制剂(如酮康唑)时，应减少TRIKAFTA剂量；患者应避免食用含有葡萄柚成分的食物或饮料。
■肝损伤患者慎用
尚无TRIKAFTA在中度或重度肝损伤患者中的临床研究数据。请在治疗前询问患者是否存在肝损伤。严重肝损伤(Child-Pugh C级)患者不应使用TRIKAFTA。中度肝功能损害(Child-Pugh B级)患者不推荐使用TRIKAFTA，如果不得不使用，则应减少剂量并密切监测肝功能。轻度肝损伤(Child-Pugh A级)患者不需调整剂量。
■儿童患者建议随访眼科检查
在接受含Ivacaftor药物治疗的儿童和青少年中，发现有病例出现晶状体异常(白内障)。因此建议对使用TRIKAFTA治疗的儿童患者进行随访眼科检查。
■服药时食用含有脂肪的食物
建议与含有脂肪的食物一起服用TRIKAFTA，使其易被身体吸收，例如摄入鸡蛋、黄油、花生酱、全脂乳制品(如全脂牛奶、奶酪和酸奶)等。
【Trikafta储存和处理】
●请在68°F - 77°F(20°C - 25°C) 常温下储存药物。允许在其他温度下短暂放置，但温度范围不得超出59°F - 86°F(15°C - 30°C)。
●将TRIKAFTA等所有药品放在儿童拿不到的地方。
注：药品如有新包装，以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正），仅供医护人员内部讨论，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
参考链接：
https://www.rxlist.com/trikafta-drug.htm
翻译：中大药学院 严时佳
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