【生产企业】：瑞士Novartis Healthcare Pvt.Ltd
【规格】：250mg×30片/盒
【商标】：Tykerb
【有效期】：24个月
【贮藏】：25℃-30℃
【拉帕替尼Tykerb适应症】
一、用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
二、来曲唑（letrozole）为过表达HER2受体适用激素治疗的激素受体阳性转移乳腺癌绝经后妇女的治疗。
【拉帕替尼Tykerb用法用量】
一、HER2阳性转移乳腺癌
（1）泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)的推荐剂量是1250 mg，在第1-21天连续口服给药每天1次与卡培他滨2000 mg/ m²/天联用一个重复21天疗程中第1-14天(口服给药2剂间隔约12小时)；
（2）泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)应在进餐前至少1小时或后1小时服用。泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)的剂量应每天 1次(5片1次给予全部)；
（3）建议每日剂量不要分服；
（4）卡培他滨应与食物或食物后30分钟内，服用如丢失1日剂量，患者下一天剂 量不应加倍；
（5）治疗应继续直至疾病进展或发生不可接受的毒性。
二、激素受体阳性HER2阳性转移乳腺癌
（1）泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)的推荐剂量是1500 mg口服给药每天1次连续与来曲唑联用；
（2）当与泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)共同给药时，来曲唑的推荐剂量是2.5 mg每天1次；
（3）泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)应在进餐前至少1小时或后1小时服用；
（4）泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)的剂量应每天1次(6片1次给予全部)；
（5）建议每日剂量不要分服。
【拉帕替尼Tykerb剂量调整】
一、心脏事件
按美国癌症研究所不良反应常用名词标准(NCI CTCAE)患者有左心室射血分数(LVEF)是2级或更高和患者有LVEF减低低于机构的正常下限时应终止泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)。如LVEF恢复正常和患者是无症状，泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)与卡培他滨联用可能在减低剂量 (1000 mg/天)而与来曲唑联用可能在减低剂量1250 mg/天，最少2周后再次开始。
二、肝受损
有严重肝受损患者(Child-Pugh Class C)应减低其泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)剂量。(HER2阳性转移乳腺癌适应证)剂量从1250 mg/天减低至750 mg/天或(激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌适应证)从1500 mg/天减低至1000 mg/天。应考虑在有严重肝受损患者预计调整曲线下面积(AUC)至正常范围。但是，有严重肝受损患者中用这种调整剂量没有临床资料。.
三、同时强CYP3A4抑制剂
应避免同时使用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑 （itraconazole），克拉霉素（clarithromycin），阿扎那韦（atazanavir），印地那韦（indinavir），萘法唑酮（nefazodone），那非那韦（nelfinavir），利托那韦（ritonavir），沙奎那韦（saquinavir），泰利霉素 （telithromycin），伏立康唑（voriconazole）。 葡萄柚也可能增加拉帕替尼浓度而应避免。如患者必须与强CYP3A4 抑制剂共同给药，根据药代动力学研究。 减低拉帕替尼剂量至500 mg/天预计调整拉帕替尼AUC至无抑制剂观察到范围而应被考虑吧。但是，在接受强CYP3A4抑制剂患者没有这种调整剂量的临床资料。如强抑制剂被终止，拉帕替尼剂量是向上调整至适应证剂量前应允许有约1周清洗期。
四、同时强CYP3A4诱导剂
应避 免同时使用强CYP3A4诱导剂 (如， 地塞米松[dexamethasone], 苯妥英[phenytoin], 卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，圣约翰草[St. John’s Wort])。如患者必须与强CYP3A4诱导剂共同给药，根据药代动力学研究，拉帕替尼的剂量应根据耐受性逐步递增从1250 mg/天至4500 mg/天(HER2阳性转移乳腺癌适应证)或从1500 mg/天递增至5500 mg/天(激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌适应证)。应考虑拉帕替尼的剂量预计调整拉帕替尼AUC至无诱导剂观察到范围。但是，没有患者接受强 CYP3A4诱导剂用这种调整剂量临床资料。如强诱导剂被终止，拉帕替尼剂量应减低至适应剂量。
五、其它毒性
（1）当患者发生2级NCI CTCAE毒性可考虑终止或中断泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)给药和当毒性改善至1级或更低可在1250 mg/天重新开始。如毒性再发生，那么泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)与卡培他滨联用应在较低剂量再开始(1000 mg/天)和来曲唑联用 应在较低剂量1250 mg/天再开始。
（2）为共同给药产品见有关制造商的处方资料的剂量调整指导原则在毒性事件和其它相关安全性资料或禁忌证。
【拉帕替尼Tykerb禁忌证】
在有已知对泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)或其任何组分严重超敏性(如，过敏反应)患者中禁忌泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)。
【拉帕替尼Tykerb警告和注意事项】
一、左心室射血分数减低
曾报道泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)减低LVEF。在临床试验中，大多数(>57%) LVEF减低发生在治疗的头12周内；但是，对长期暴露数据有限。如泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)是被给予至可能损伤左心室功能情况的患者应谨慎对待。所有患者开始用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)治疗 前应评价LVEF确保患者基线LVEF是在该机构正常限度以内。用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)治疗期间应继续评价LVEF以保证LVEF没有下降至机构正常低限以下。
二、肝毒性
在临床试验(<1%患者)和上市后经验中曾观察到肝毒性(ALT或AST>正常上限3倍和总胆红素>正常上限2倍)。曾报道肝毒性可能 严重和死亡。未确定死亡的因果关系。肝毒性可能发生在治疗开始后几天至几月。治疗开始前，治疗期间每4至6周，和当临床指示时应监测肝功能试验(转氨酶， 胆红素，和碱性磷酸酶)。如肝功能变化严重，应终止用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)治疗而患者不应用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)再次治疗。
三、 有严重肝受损患者
如泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)是将给予有严重预先存在肝受损患者时, 应考虑减低剂量。当治疗时发生严重肝毒性患者，应终止泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)而患者不应用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)再次治疗。
四、腹泻
用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)治疗期间曾报道腹泻，包括严重腹泻。腹泻用抗-腹泻药的主动处理很重要。严重腹泻病例可能需要口服或静脉给予电解质和液体，以及中断或终止用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)治疗。
五、间质性肺疾病/肺炎
在单药治疗或与其它化疗联用时，拉帕替尼曾伴随间质性肺疾病和肺炎。应监查患者指示间质性肺疾病或肺炎的肺症状。患者经受指示间质性肺疾病/肺炎为3级(NCI CTCAE)肺症状时应终止泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)。
六、QT延长
在晚期癌症患者中的一项拉帕替尼非对照，开放剂量递增研究中观察到QT延长。对已经或可能发生QTc延长患者应谨慎给予拉帕 替尼。这些情况还包括有低钾血症或低镁血症，有先天性长QT综合征患者，用抗-心律失常药物或其它导致QT延长的药品，和累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。拉帕替尼给药前应纠正低钾血症或低镁血症。
七、妊娠中使用
当给予妊娠妇女泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)可致胎儿危害。根据动物中的发现，泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)预期导致不良生殖效应。在器官形成和至哺乳期时给予大鼠拉帕替尼导致出生后头4天内子代死亡。在妊娠妇女中没有用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)适当和对照良好的研究。建议服用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)妇女不要成为妊娠。如妊娠时使用此药，或如服用药物时 患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在的危害。
【拉帕替尼Tykerb药物相互作用】
一、拉帕替尼对药物代谢酶和药物转运系统的影响
（1）拉帕替尼在体外在临床有意义浓度抑制CYP3A4和CYP2C8。当拉帕替尼与治疗窗狭窄的CYP3A4或CYP2C8底物的药物同时给药时应小心对待和 应考虑减低同时给予底物药物的剂量。在体外人肝微粒体中拉帕替尼不显著抑制以下酶： CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6或UGT酶，但是，不知道其临床意义。
（2）拉帕替尼抑制人P-糖蛋白。如泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)与P-gp底物药物给药时，很可能增加底物药物浓度，而应小心对待。
（3）紫杉醇
在癌症患者接受泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)和CYP2C8底物紫杉醇，紫杉醇的24-小时全身暴露(AUC)增加23%。由于研究设计缺陷，这个来自体内评价的紫杉醇暴露的增加可能被低估。
二、抑制或诱导细胞色素P450 3A4酶药物
（1）拉帕替尼被CYP3A4进行广泛代谢，而同时给予CYP3A4的强抑制剂或诱导剂显著改变拉帕替尼浓度(见下文酮康唑和卡马西平节)。对必须同时接受CYP3A4酶强抑制剂或同时强诱导剂患者应考虑调整拉帕替尼的剂量。
（2）酮康唑
在健康受试者中接受酮康唑，一种CYP3A4抑制剂，在200 mg每天2次共7天，全身暴露(AUC)至拉帕替尼被增加至约对照的3.6-倍和半衰期增加至对照的1.7-倍。
（3）卡马西平
在健康受试者中接受the CYP3A4诱导剂，卡马西平，剂量100 mg每天2次共3天和200 mg每天2次共17天，对拉帕替尼全身暴露(AUC)减低约72%。
三、抑制药物转运系统药物
拉帕替尼是流出转运蛋白 P-糖蛋白(P-gp, ABCB1)的底物。如泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)与抑制P-gp药物给药，很可能增加拉帕替尼浓度，和应谨慎对待。
【拉帕替尼Tykerb特殊人群中使用】
一、 妊娠（妊娠类别D）
（1）根据动物中的发现，当给予妊娠妇女泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)可能致胎儿危害。在器官形成期和至哺乳时给予大鼠拉帕替尼导致生下后头4天内子代死亡。当器官形成期时给予妊娠动 物母体毒性剂量，拉帕替尼引起胎畜异常(大鼠)或流产(兔)。在妊娠妇女中没有用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)适当和对照良好的研究。建议服用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)妇女不要成为妊娠。如妊娠期 间使用此药，或服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
（2）在一项 研究 妊娠大鼠在器官形成期至哺乳给予拉帕替尼，在剂量120 mg/kg/天( 根据AUC为人临床暴露 拉帕替尼加卡培他滨 1,250 mg剂量后约6.4倍 ), 91%幼畜在出生后第4天死亡。而34% 60 mg/kg/天 幼畜死亡 。在本研究中最高无效应剂量是20 mg/kg/天 (根据AUC约等于人临床暴露 )。
（3）在妊娠大鼠和兔给予口服剂量30, 60,和120 mg/kg/天. 研究拉帕替尼 对胚胎胎儿发育的影响。没有 致畸胎效应； 但是, 在母体毒性剂量120 mg/kg/天 (根据AUC拉帕替尼加卡培他滨1,250 mg 计量后人临床暴露的约6.4倍)，出现次要异常 (左侧脐动脉，颈肋和早熟骨化) 。在兔中，拉帕替尼在 60和120 mg/kg/天 伴随母体毒性(根据AUC 拉帕替尼加卡培他滨1,250 mg剂量后人临床暴露分别约0.07和0.2倍)和流产在120 mg/kg/天.母体毒性是伴随胎儿体重减低和次要骨骼变异。
二、哺乳母亲
不知道拉帕替尼是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)的潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
三、儿童使用
尚未在儿童患者中确定泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)的安全性和有效性。
四、老年人使用
在泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)与卡培他滨联用(N = 198)临床研究中转移乳腺癌患者总数中，17%是65岁和以上，和1%是75岁和以上。在泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)与来曲唑联用临床研究激素受体阳性，HER2阳性转移乳 腺癌患者总数(N = 642)中，44%是65岁和以上，和12%是75岁和以上。年老受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性中总体差别，而其它报道的临床经验未确定 老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体灵敏度更低的可能性。
五、肾受损
未曾在肾受损患者或正在进行血液透析患者中进行专门的拉帕替尼药代动力学研究。没有在有严重肾受损患者中用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)的经验。但是，因小于2% (拉帕替尼和其代谢物)给药剂量被肾消除，肾受损很可能不影响拉帕替尼的药代动力学。
六、肝受损
在预先存在中度(n = 8)或严重(n = 4)肝受损受试者(分别Child-Pugh Class B/C)和在8例健康对照受试者中检查拉帕替尼的药代动力学。预先存在中度和严重肝受损受试者中单次口服100-mg剂量后对拉帕替尼全身暴露(AUC) 分别约增加14%和63%。由于对药物暴露增加有严重肝受损患者中给予泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)应谨慎对待。对预先存在严重肝受损患者应考虑减低剂量。当治疗时发生严重肝毒性患者，应终止泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)而且患者不应用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)再次治疗。
【拉帕替尼Tykerb药物过量】
一、对泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)过量无已知解毒剂。在临床试验中拉帕替尼曾被给予最大口服剂量是1,800 mg每天1次。更频摄入泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)可能导致血清浓度超出在临床试验中观察到和可能导致增加毒性。所以，丢失剂量不应替代和给药应恢复下一次计划的每天剂量。
二、曾有一篇报道一例患者服3,000 mg泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)工10天，这例患者在第10天有3级腹泻和呕吐。静脉水化后和中断用泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)和来曲唑治疗后事件解决。
三、因为拉帕替尼在肾无显著排泄和它与血浆蛋白高度结合， 血液透析预期不是增强拉帕替尼消除的有效方法。
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