【生产企业】：瑞士Novartis Healthcare Pvt.Ltd
【规格】：25mg×14片/盒
【活性成份】：艾曲泊帕乙醇胺。
一、瑞弗兰（艾曲波帕）适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。
二、瑞弗兰（艾曲波帕）仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的血小板减少症（ITP）患者。
【艾曲波帕用法用量】
一、应采用能使血小板计数达到并维持≥50,000/µL 的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用艾曲波帕。在临床研究中，血小板计数通常在艾曲波帕治疗开始后 1-2 周内升高，在治疗终止后 1-2 周内下降。
二、艾曲波帕应空腹服用（餐前间隔 1 小时或餐后间隔 2 小时），应在以下产品使用前间隔至少 2 小时或使用后间隔至少 4 小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）的矿物质补充剂。
三、不得将艾曲波帕碾碎后混入食物或液体服用。
四、初始剂量方案
（1）成人患者
艾曲波帕的建议起始剂量为 25mg（按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C25H22N4O4计算）每日一次。
（2）肝功能损害患者应减量用药。
【艾曲波帕不良反应】
一、临床试验数据
（1）安全性特征概要
根据对4项对照和2项非对照临床研究中接受艾曲波帕的所有慢性ITP患者的分析，共 530 名成人慢性 ITP 患者接受过艾曲波帕治疗，平均暴露时间为 260 天（390患者年）。使用艾曲波帕治疗受试者的不良事件总发生率为 79%（433/530）。
在 ITP 研究中，发现的最重要的严重不良反应为肝毒性和血栓形成/血栓事件。
在ITP研究中，所有级别的不良反应中最常见的（至少10%患者发生）包括：头痛、贫血、食欲减退、失眠、咳嗽、恶心、腹泻、脱发、瘙痒、肌痛、发热、乏力、流感样疾病、无力、寒战和外周水肿。
（2）不良反应列表
按MedDRA系统器官分类和发生频率列出ITP研究（N=550）和上市后报告中的不良反应。
非常常见（≥1/10）
常见（≥1/100至< 1/10）
不常见（≥1/1,000至< 1/100）
罕见（≥ 1/10,000至<1/1,000）
非常罕见（<1/10,000）
不明确（根据现有数据无法确定）
（3）感染与寄生虫感染
不常见：咽炎、尿道感染、流感、口腔疱疹、感染性肺炎、鼻窦炎、扁桃体炎、呼吸道感染、牙龈炎、皮肤感染
良性、恶性和原因不明肿瘤（包括囊肿和息肉）
不常见：直肠乙状结肠癌
（4）血液与淋巴系统疾病
不常见：贫血、红细胞大小不均症、嗜酸细胞增多症、溶血性贫血、白细胞增多症、髓细胞增多症、血小板减少症、血红蛋白升高、带状核嗜中性粒细胞计数增多、血红蛋白降低、出现中幼粒细胞、血小板计数升高、白细胞计数降低
免疫系统疾病
不常见：过敏反应
（5）代谢疾病和营养不良
不常见：厌食症、低钾血症、食欲下降、痛风、低钙血症、血尿酸升高
精神疾病
不常见：睡眠障碍、抑郁、淡漠、情绪改变、哭泣
（6）神经系统疾病
常见：感觉异常
不常见：感觉减退、嗜睡、偏头痛、震颤、平衡障碍、感觉迟钝、轻偏瘫、先兆偏头痛、外围神经病、外周感觉神经病、语言障碍、中毒性神经病、血管性头痛
（7）眼部疾病
常见：干眼、白内障
不常见：视力模糊、晶状体浑浊、散光、皮质性白内障、眼痛、流泪增多、视网膜出血、视网膜色素上皮病变、视力下降、视力障碍、视力测试异常、眼睑炎和干燥性角结膜炎
（8）耳和迷路疾病
不常见：耳痛、眩晕
（9）心脏病
不常见：心动过速、急性心肌梗死、心血管疾病、发绀、窦性心动过速、心电图
QT延长
（10）血管疾病
不常见：深静脉血栓形成、栓塞、潮热、血栓性浅表静脉炎、面红、血肿
呼吸系统、胸廓和纵隔疾病
不常见：肺栓塞、肺梗死、鼻腔不适、口咽部水泡、口咽部疼痛、鼻窦疾病、睡眠暂停综合症
（11）胃肠道疾病
常见： 恶心、腹泻、口腔溃疡
不常见：口干、呕吐、腹痛、舌痛、口腔出血、腹部压痛、粪便颜色改变、胃肠胀气、食物中毒、大便次数增加、呕血、口腔不适
（12）肝胆疾病
常见：丙氨酸氨基转移酶升高 * 、天冬氨酸氨基转移酶升高 * 、高胆红素血症、肝功能异常
不常见：胆汁淤积、肝脏损害、肝炎、药物引起的肝损伤
* 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶可能同时升高，但发生频率较低。
（13）皮肤和皮下组织疾病
常见：皮疹、脱发
不常见：多汗症、全身瘙痒、荨麻疹、皮肤病、出血点、冷汗、红斑、黑素沉着病、色素沉着异常、皮肤色素异常、皮肤剥落
（14）骨骼肌肉和结缔组织疾病
常见：肌痛、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、骨痛、背痛
不常见：肌肉无力
（15）肾脏和泌尿系统疾病
不常见：肾功能衰竭、白细胞尿、狼疮肾炎、夜尿症、蛋白尿、血尿素升高、血肌酐升高、尿蛋白/肌酐比升高
（16）生殖系统和乳腺疾病
常见：月经过多
（17）全身性疾病和给药部位情况
不常见：胸痛、热感、血管穿刺部位出血、无力、紧张不安感、伤口炎症、不适、发热、异物感检查
不常见：血白蛋白升高、血碱性磷酸酶升高、总蛋白升高、血白蛋白降低、尿pH升高，外伤、中毒和手术并发症
不常见：晒伤
（18）特定不良反应描述
① 血栓形成 / 血栓栓塞事件（ TEEs ）
3项对照和2项非对照临床研究中，在接受艾曲波帕治疗的成年慢性ITP患者中（n=446），17 名受试者共发生 19 例 TEEs，包括（按发生率降序排列）深静脉血栓（n=6）、肺栓塞（n=6）、急性心肌梗死（n=2）、脑梗死（n=2）、栓塞（n=1）。
这些发生 TEE 的受试者中，除血小板计数≥ 200,000/μL 外，未发现任何特别的危险因素。
②停止艾曲泊帕乙醇胺治疗后的血小板减少症
3项对照临床ITP研究中，停止治疗后，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组各有8%的患者血小板计数一过性降至基线水平以下。
③ 骨髓网硬蛋白增加
整个项目中，未发现患者有临床相关性骨髓异常的证据或提示骨髓功能异常的临床表现。1 例 ITP 患者因骨髓网硬蛋白增加而终止艾曲波帕治疗。
二、上市后经验
在艾曲波帕批准后使用期间已发现了以下不良反应。其中包括使用人群的自发性报告以及登记、研究者开展的临床研究、临床药理学研究及未批准适应症的探索性研究中报告的严重不良事件。
（1）血管疾病
罕见：伴随急性肾功能衰竭的血栓性微血管病
（2）皮肤和皮下组织疾病
未知：皮肤变色*
* 在服用艾曲泊帕乙醇胺的患者中，在高于推荐剂量使用艾曲波帕时观察到可逆性皮肤变色（包括色素沉着和皮肤变黄）。
对于下列严重不良反应，包括肝毒性、血栓形成/血栓栓塞及白内障。
【艾曲波帕禁忌】
对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。
【艾曲波帕注意事项】
一、肝毒性
（1）艾曲波帕可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人 ITP 受试者接受艾曲波帕治疗的临床研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和间接胆红素升高（参见不良反应）。临床研究表明，与白人相比，接受艾曲波帕治疗的 ITP 患者中，亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常，符合药物性肝损伤（DILI）筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度（1-2 级），具有可逆性，并且无提示肝功能损害的显著临床症状。对成人慢性 ITP 患者进行的 3 项安慰剂对照研究中，安慰剂组 1 名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的 1 名患者出现 4 级肝功能检查异常。
（2）开始艾曲波帕治疗前，测定血清 ALT、AST 和胆红素水平，剂量调整期间每 2周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。艾曲波帕可抑制 UDP 葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1 和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高，应进行胆红素分类检测。应在 3-5 天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。如果肝功能正常患者中的ALT 水平升高≥ 3 x ULN，或治疗前氨基转移酶升高患者中的 ALT 水平升高≥ 3 x基线值（或> 5 x ULN，以较低者为准），并发生以下 ALT 改变情况，则应终止艾曲波帕治疗：进展性，或持续≥4 周，或伴直接胆红素升高，或伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据
（3）肝病患者应慎用艾曲波帕。有肝功能损害的 ITP 患者应采用较低剂量开始艾曲波帕治疗（参见用法用量）。
二、血栓形成 / 血栓栓塞并发症
（1）血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险。在ITP 患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示，血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。
已知有血栓栓塞风险因素的患者，包括但不限于遗传性（如因子 V Leiden突变）或获得性因素（如 ATIII 缺乏、抗磷脂综合征）、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术/外伤、肥胖及吸烟，应慎用艾曲波帕。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为艾曲波帕的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过目标水平时考虑减少剂量或终止艾曲波帕治疗。
（2）在ITP患者研究中，446 例受试者中有 17 例受试者（3.8%）报告有 21 例血栓形成/血栓栓塞事件（TEE）。TEE 包括： 栓塞（包括肺栓塞）、深静脉血栓形成、一过性脑缺血发作、心肌梗死、缺血性脑卒中和疑似迁延型可逆性缺血性神经功能缺陷。中国 ITP 患者中开展的临床研究中艾曲泊帕乙醇胺组发生 1 例深静脉血栓和 1 例大脑梗塞，均为被判断与用药相关的严重不良事件。
（3）艾曲波帕不应用于肝功能损害（Child-Pugh 评分≥5）的 ITP 患者，除非预期获益大于已知的门脉血栓形成的风险。当评估后要对肝功能损害患者应用艾曲波帕治疗时，给药应非常谨慎。
三、停用艾曲波帕后出血
（1）停用艾曲波帕治疗后，大多数患者在 2 周内血小板计数恢复至基线水平，使得出血风险增加，有些情况下可能导致出血。在使用抗凝药物或抗血小板药物时停用艾曲波帕，出血风险增加。
（2）如果停止艾曲波帕治疗，建议按当前的治疗指南重新开始 ITP治疗。其他医疗处理可以包括停止抗凝药物和/或抗血小板药物治疗、拮抗抗凝或血小板支持。
（3）停用艾曲波帕治疗后，必须每周监测一次血小板计数，连续监测 4周。
四、骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险
（1）艾曲波帕可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险。该风险与艾曲波帕的相关性，与其他血小板生成素（TPO）受体激动剂一样，尚未被确定。
（2）开始艾曲波帕治疗前，应密切检查外周血涂片，明确细胞形态异常的基线水平。确定艾曲波帕治疗的稳定剂量后，应每月一次复查全血细胞计数、白细胞计数和白细胞分类。如果发现不成熟的或发育不良的细胞，应随时复查外周血涂片，看是否有新的形态异常（如，泪滴状红细胞和有核红细胞，不成熟的白细胞）或细胞减少，原来的形态异常情况是否加重。如果患者出现新的形态异常或细胞减少，或者原来的形态异常情况加重，则应停止艾曲波帕治疗，可考虑骨髓活检，包括染色检查纤维化情况。
五、恶性肿瘤和恶性肿瘤进展
（1）TPO-R 激动剂是促进产血小板祖细胞扩增、分化和促进血小板生成的生长因子。TPO-R 主要在髓系细胞表面表达。TPO-R 激动剂可能刺激已有的造血系统恶性肿瘤如 MDS 进展。在 ITP（n = 493）成人患者中开展的临床试验表明，安慰剂组和艾曲泊帕乙醇胺组受试者的恶性肿瘤或血液恶性肿瘤的发生率无差异。该结果与非临床研究结果一致，即艾曲泊帕乙醇胺与 MDS 细胞系、多种白血病细胞系和实体瘤细胞系（结肠、卵巢、肺）共同培育时，未显示有恶性细胞增殖。
（2）在成人和老年患者中，应通过排除以血小板减少为表现的其他疾病以证实ITP 诊断，特别是 MDS 诊断必须排除在外。疾病和治疗的过程中应考虑进行骨髓穿刺和活检，尤其是在 60 岁以上的患者、具有全身症状的患者或有异常征象如外周原始细胞增多的患者中。
六、白内障
在啮齿动物的艾曲泊帕乙醇胺毒理学研究中观察到白内障。推荐患者定期进行白内障监测。在 3 项针对成年慢性 ITP 患者的临床研究中，接受艾曲波帕每日 50mg剂量治疗的患者有 15 例（7%）出现新发白内障或者白内障恶化，安慰剂组有 8例（7%）发生上述不良事件。在扩展研究中，开始艾曲波帕治疗前，11%的患者在眼科检查中出现新发白内障或者白内障恶化。
七、QT/QTc 延长
在健康志愿者中进行的 QTc 研究显示，每日接受 150mg 艾曲泊帕乙醇胺治疗，未发现对心脏复极化产生有临床意义的作用。在 ITP 患者中进行的临床试验中，报告有 QTc 间期延长。上述 QTc 间期延长的临床意义尚不明确。
八、艾曲泊帕乙醇胺失去疗效
如果推荐剂量范围内艾曲泊帕乙醇胺治疗失去疗效或不能维持血小板疗效，应立即寻找诱发因素，包括骨髓网硬蛋白增加。
九、对驾驶和机械操作能力的影响
艾曲波帕对驾驶和操作机器能力几乎没有影响。评价艾曲波帕对判断力、驾驶或认知能力的影响时，应考虑到患者临床状态和艾曲波帕不良事件特征，包括眩晕和缺乏警觉性。
【艾曲波帕特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女用药
（1）生育力
在基于 AUC 人体临床暴露量分别 2 倍和 3 倍的剂量下，艾曲波帕不影响雌性或雄性大鼠的生育力，然而并不能排除艾曲波帕对人体的风险。
（2）妊娠
在妊娠大鼠和妊娠家兔中的研究表明，艾曲波帕不具有致畸作用，但是在产生母体毒性的剂量下导致低发生率的颈肋（一种胎儿变异）且胎儿体重减少。
目前尚未在孕妇中进行足够且设有良好对照的艾曲波帕研究。目前尚不确定艾曲波帕对人体妊娠的影响。妊娠期间不应使用艾曲波帕，除非预期获益超过其对胎儿的潜在风险。不推荐在未避孕的育龄妇女中使用艾曲波帕。
（3）哺乳
目前尚不清楚艾曲波帕是否分泌到人乳汁中。不建议哺乳期妇女使用艾曲波帕，除非预期获益超过其对婴儿的潜在风险。
二、儿童用药：
尚未开展在中国儿童人群中的临床研究。
三、老年用药：
在年龄≥65 岁的患者中使用艾曲波帕的数据有限，尚无在 85 岁以上的老年患者中的用药经验。
【艾曲波帕药物相互作用】
一、艾曲波帕对其他药品的作用
（1）HMG CoA 还原酶抑制剂
体外研究证实，艾曲波帕不是有机阴离子转运蛋白多肽 OATP1B1 的底物，但是该转运蛋白的抑制剂。体外研究还证实，艾曲波帕是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物和抑制剂。在 39 名健康成人受试者中，连续给予艾曲波帕 75mg 每天一次共五天，并单次给予 OATP1B1 和 BCRP 的底物瑞舒伐他汀 10mg 后，血浆中瑞舒伐他汀的 C max 升高 103%（90%CI: 82%, 126%），AUC 0-∞ 升高 55%（90%CI: 42%, 69%）。预计艾曲波帕与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂也存在相互作用，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。与艾曲波帕合用时，应考虑他汀类药物减量，并应仔细监测他汀类药物的副作用。
（2）OATP1B1 和 BCRP 的底物
慎用艾曲波帕与 OATP1B1（例如，氨甲蝶呤）和 BCRP（例如，拓扑替康和氨甲蝶呤）底物的联合用药。
（3）细胞色素 P450 的底物
在使用人肝微体的研究中，以紫杉醇和双氯芬酸作为探针底物进行测定，发现艾曲波帕（高达 100 μM）在体外不抑制 CYP450 1A2、2A6、2C19、2D6、3A4/5和 4A9/11，而是 CYP2C8 和 CYP2C9 的抑制剂。24 名健康男性受试者接受 75mg艾曲波帕，每日一次，共 7 天，未抑制或诱导人体内 1A2（咖啡因）、2C19（奥美拉唑）、2C9（氟比洛芬）或 3A4（咪达唑仑）探针底物的代谢。联合使用艾曲波帕和CYP450 底物时，预计不会发生临床显著的相互作用。
(4）HCV 蛋白酶抑制剂
当艾曲波帕与波普瑞韦或替拉瑞韦合用时，不需要剂量调整。艾曲波帕单剂量 200mg与替拉瑞韦 750mg Q8h 联合用药不改变血浆替拉瑞韦暴露。
艾曲波帕单剂量 200mg 与波普瑞韦 800mg Q8h 联合用药不改变血浆波普瑞韦AUC (0-τ) ，但是 C max 增大 20%，C min 减小 32%。尚未确定 C min 减小的临床相关性。
二、其他药品对艾曲波帕的作用
（1）环孢菌素
体外研究还证实，艾曲波帕是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物和抑制剂。200mg艾曲泊帕乙醇胺与 600mg 环孢菌素（一种 BCRP 抑制剂）合用时，观察到艾曲泊帕乙醇胺暴露量减少（ 参见药代动力学 ）。这种暴露量减少被认为没有临床意义。允许治疗过程中根据患者的血小板计数进行艾曲波帕剂量调整（参见用法用量）。当与环孢菌素合用时，应监测血小板计数，至少每周一次，监测 2-3 周。可能需要根据血小板计数增加艾曲波帕剂量。
（2）多价阳离子（螯合作用）
艾曲波帕可与多价阳离子发生螯合作用，如铁、钙、镁、铝、硒和锌。单次服用75mg 艾曲波帕和含有多价阳离子的抑酸药（1524mg 氢氧化铝和 1425mg 碳酸镁）时，血浆中艾曲波帕的 AUC 0-∞ 降低 70%（90%CI: 64%, 76%），Cmax 降低 70%（90%CI: 62%,76%）。艾曲波帕应与抗酸药、乳制品和其他含有多价阳离子的产品（如矿物质补充剂）间隔至少 4 小时服用，以避免螯合作用造成的艾曲波帕吸收量显著减少。
（3）食物相互作用
单次给予艾曲波帕 50mg 伴标准的含奶制品的高热量、高脂早餐后，艾曲波帕的血浆AUC(0-∞) 降低 59%（90% CI：54%，64%），C max 降低 65%（90% CI：59%，70%）。低钙饮食[<50mg 钙]包括水果、瘦肉火腿、牛肉和未强化的果汁（未添加钙、镁、铁）、豆奶以及谷物，无论热量和脂肪含量高低，均未显著影响血浆中艾曲波帕的暴露。
（4）洛匹那韦 / 利托那韦
联合给予艾曲波帕和洛匹那韦/利托那韦（LPV/RTV）可导致艾曲波帕的浓度降低。在 40 位健康志愿者中进行的研究显示，联合给予单次剂量艾曲波帕 100mg 和多次剂量 LPV/RTV 400 /100mg 每日两次，导致艾曲波帕血浆AUC(0-∞) 降低 17%（90% CI：6.6%，26.6%）。因此，艾曲波帕和 LPV/RTV 联合给药应慎重。开始或停止洛匹那韦/利托那韦治疗时，应密切监测血小板计数，以确保对艾曲波帕的剂量恰当的医学管理。
（5）CYP1A2 和 CYP2C8 抑制剂和诱导剂
艾曲波帕经多种途径代谢，包括 CYP1A2、CYP2C8、UGT1A1 和 UGT1A3。可以抑制或诱导单酶的药品未必会显著影响血浆艾曲波帕浓度；而抑制或诱导多酶的药品有可能增加（如氟伏沙明）或减少（如利福平）艾曲波帕的浓度。
（6）HCV 蛋白酶抑制剂
药物与药物之间药代动力学（PK）相互作用的研究结果显示，重复剂量的波普瑞韦 800mg Q8h 或替拉瑞韦 750mg Q8h 与单剂量艾曲波帕 200mg 的联合用药未造成艾曲波帕在血浆中暴露量有明显临床意义的变化。
（7）治疗 ITP 的药品
临床研究中，与艾曲波帕联合用于治疗 ITP 的药品包括皮质类固醇、达那唑、和/或硫唑嘌呤、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和抗-D 免疫球蛋白。联合使用艾曲波帕和其他治疗 ITP 的药品时，应监测血小板计数，以避免血小板计数超出建议的范围。
【艾曲波帕药物过量】
一、体征和症状
临床试验中，发生过一例用药过量，受试者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。报告的不良事件包括：轻度皮疹、一过性心动过缓、乏力和氨基转移酶升高。服药后第2天至第18天之间所测的肝酶达到峰值，AST达正常值上限（ULN）的1.6倍，ALT达ULN的3.9倍，总胆红素达ULN的2.4倍。服药后第18天血小板计数为672,000/µL，血小板计数最大值为929,000/µL。治疗后所有事件均缓解，无后遗症。
二、治疗
用药过量时，血小板计数可能过度升高，导致血栓形成/血栓栓塞并发症。如果发生用药过量情况，应考虑口服含有金属阳离子的制剂，如含钙、铝或镁的药品，与艾曲波帕发生螯合，从而限制其吸收。密切监测血小板计数。根据用法用量建议重新开始艾曲波帕治疗。
因为艾曲波帕经肾脏排除不显著，且与血浆蛋白高度结合，故预计血液透析不能有效增加艾曲波帕的消除。
【艾曲波帕药理毒理】
一、药理作用
艾曲波帕是一种口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，可与人TPO受体的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，诱导骨髓祖细胞增殖和分化。
二、毒理研究
因TPO受体独特的特异性，艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成，因此，动物数据无法完全模拟艾曲波帕在人体中的作用。
三、遗传毒性
艾曲泊帕乙醇胺Ames试验、大鼠体内微核试验和大鼠体内程序外DNA合成试验（按C max 计，大鼠给药剂量相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的10倍）结果为阴性；体外小鼠淋巴瘤试验结果呈边缘阳性（突变率升高小于3倍）。
四、生殖毒性
（1）生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠经口给予艾曲波帕10、20、60mg/kg/天（按AUC计，分别相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的0.8、2、6倍），剂量达20mg/kg/天时未影响雌性生育力，60mg/kg/天剂量时着床前后的胚胎丢失增加、胎仔体重降低，并具有母体毒性。雄性生育力试验中，雄性大鼠经口给予艾曲波帕剂量达40mg/kg/天（按AUC计，相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的3倍），未影响雄性生育力。
胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予艾曲波帕10、20、60mg/kg/天，高剂量时胎仔体重降低，颈肋发生率轻度升高，并具有母体毒性，但是未观察到大的结构畸形。妊娠兔经口给予艾曲波帕30、80、150mg/kg/天（按AUC计，分别相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的0.04、0.3、0.5倍），未见胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。
（2）围产期毒性试验中，大鼠给予艾曲波帕剂量达20mg/kg/天（按AUC计，相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的2倍）时，对母体生殖功能和子代的发育未见不良影响，子代（F1）血浆中可检测到艾曲泊帕乙醇胺，母体给药后子代的血药浓度升高。
五、致癌性
2年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予艾曲波帕达75mg/kg/天或40mg/kg/天（按AUC计，相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的4倍），未见致癌性。
六、其他
（1）体外试验中艾曲波帕具有光毒性，啮齿动物体内试验中未观察到皮肤或眼光毒性。
（2）在啮齿类动物中检测到给药相关的白内障，且呈剂量和时间依赖性。按AUC计，以ITP患者75mg/天剂量时暴露量的6倍或以上剂量，对小鼠给药6周后、对大鼠给药28周后观察到白内障。按AUC计，以ITP患者75mg/天剂量时暴露量的4倍或以上剂量，对小鼠给药13周后、对大鼠给药39周后观察到白内障。
（3）在小鼠和大鼠14天试验中，在与致病和死亡率相关的暴露量时观察到肾小管毒性。在小鼠2年致癌性试验中，小鼠经口给予艾曲波帕25、75、150mg/kg/天（按AUC计，低剂量相当于ITP患者75mg/天剂量时暴露量的1.2倍），也观察到肾小管毒性。以高于2年致癌性试验中引起肾脏变化剂量的暴露量对小鼠给药13周，未观察到相似影响，提示该影响为剂量和时间依赖性。
如您发现本网站有文字编辑或内容错误，请点击此处发送(需要安装有foxmail或outlook支持)，
或发邮件至：info@pidrug.com，香港济民药业感谢您的到访！
欢迎您添加香港济民药业微信，或在公众号内留言。
