GLEOLAN(ALA HCl)药物指南

GLEOLAN | ALA HCl

 

2017年6月6日，美国食品和药物管理局（FDA）批准氨基乙酰丙酸盐酸盐，即ALA HCl (GLEOLAN，NX Development Corp.研发)作为一种荧光光学显像剂，用于神经胶质瘤患者(术前影像学显示为世界卫生组织（WHO）Ⅲ或Ⅳ级)作为手术期间恶性组织可视化的辅助手段。
 

 

 

在三项临床试验中评估了20mg/kg ALA的疗效，这些试验包含18至75岁的患者，这些患者术前的磁共振成像与高级别(WHO Ⅲ级或Ⅳ级)胶质瘤相一致，并且正在接受切除手术。研究1包括33名新确诊的胶质瘤患者，研究2包括36名复发胶质瘤患者。两项开放标记研究都使用组织病理学作为参考标准，将荧光(阳性/阴性)与肿瘤状态(阳性/阴性)进行了比较。

研究3是一项随机多中心研究，涉及415名术前通过磁共振成像诊断为高级别胶质瘤的患者。患者被随机分配到ALA荧光组或白光对照组。在349例患者中，通过盲法中心阅读和组织病理学证实了高级别胶质瘤。在随机分配到ALA荧光组的确诊为高级别胶质瘤的患者中，使用组织病理学作为参考标准，将活检水平荧光的存在与肿瘤状态进行比较。

 

研究1、2和3分别获得了297、370和479例活检。真正的阳性活检（即通过组织病理学和荧光检测阳性的活检）分别为178、342和312例。假阳性活检（即组织病理学阴性和荧光阳性的活检）分别为7、12和7。真阴性活检分别为27、3和30例。假阴性活检分别为85、13和130例。

 

将研究3中ALA荧光组确诊为高级别胶质瘤的患者的切除程度与对照组患者的切除程度进行比较，切除的“完全性”由术后早期磁共振成像的中心盲读数确定。ALA组切除“完全”的患者比例为64%，对照组为38%，差异为26% (95%置信区间:16%，36%)。

 

ALA的安全性得到了包括527例胶质瘤患者在内的5项临床试验的支持。ALA与光毒性反应、超敏反应和解释错误（假阴性和假阳性）等风险有关。切除范围的扩大可能在短期内增加严重神经功能缺损的风险。术后一周内，超过1%的患者出现发热、低血压、恶心和呕吐等不良反应。术后前6周<1%的患者出现寒战、光敏反应、日光性皮炎、低血压、肝功能异常、腹泻等不良反应。一名患者因用药过量而出现呼吸衰竭。

 

建议在麻醉诱导前3小时（2至4小时）服用20 mg/kg体重的ALA HCl溶液的重组口服剂量。ALA必须与标准外科手术显微镜配合使用，该显微镜配有蓝光发射光源（功率密度40-80 mW/cm²）和辅助激发和发射滤光器，以显示波长为375-440 nm的荧光激发，并用于620-710 nm的观察。ALA只能由完成过荧光在手术中应用的培训计划项目的神经外科医生使用。

 

由于光毒性反应(严重晒伤)的风险，在服用GLEOLAN前后24小时内，不要施用光毒性药物，如贯叶连翘、灰黄霉素、噻嗪类利尿剂、磺酰脲类、吩噻嗪类、磺酰胺类、喹诺酮类、四环素类和含有ALA的局部制剂。术后24小时内减少阳光或室内光线的照射。

 

 

关于Gleolan我应该了解哪些最重要的消息？

Gleolan会引起严重的副作用，尽管这种情况可能很少见，但有些人在服用药物时可能会产生非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何可能与严重副作用相关的迹象或症状，请立即告诉您的医生或寻求医疗帮助：

l过敏反应的迹象，如皮疹；荨麻疹；发痒；发烧或不发烧时皮肤发红、肿胀、起泡或脱皮；喘息；胸部或喉咙发紧；呼吸、吞咽或说话困难；异常嘶哑；或嘴、脸、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。

l非常严重的头晕或昏厥。

l发烧。

l言语的变化。

l身体一侧虚弱。

 

警告和注意事项

l光毒反应风险

由于存在光毒性反应的风险，在手术期24小时内不要服用光毒性药物。术后24小时内减少阳光或室内光线的照射。

l误解风险

术中使用GLEOLAN对恶性胶质瘤进行可视化可能会出现错误，包括假阴性和假阳性。外科领域的非荧光组织并不排除胶质瘤患者存在肿瘤。荧光可以在炎症或其他肿瘤转移的区域看到。

l过敏反应。

过敏反应包括已发生的严重过敏反应；这些反应包括过敏性休克、肿胀和荨麻疹。随时配备心肺复苏人员和设备，并监测所有患者的过敏反应。

 

 

什么是Gleolan？

Gleolan是一种光学显像剂，适用于神经胶质瘤患者用于神经胶质瘤患者(术前影像学显示为世界卫生组织（WHO）Ⅲ或Ⅳ级)作为手术期间恶性组织可视化的辅助手段。

Gleolan也可用于本药物指南中未列出的目的。

    剂型和强度：口服溶液:1500mg ALA HCl冻干粉，相当于装在配有橡胶塞的50mL单剂量透明无色玻璃瓶中的1170mg ALA。用50mL饮用水复溶后溶液清澈无色，颜色略黄，溶液中ALA HCl含量为30mg/mL (相当于ALA HCl含量为23.4mg/mL)。

 

 

在您使用Gleolan前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括：

如果您有以下症状，则不应使用格Gleolan:

l对活性物质或卟啉过敏

l急性或慢性卟啉病，因为这些患者的药物可能无效。

l肝病或肾病。

l怀孕或计划怀孕。

如果你怀孕了，告诉你的医生。目前还没有关于妊娠妇女GLEOLAN的可用人类数据来告知与药物相关的不良发育结局风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中，对怀孕兔子口服最大推荐人类口服剂量的3倍剂量的ALA HCl，没有观察到不利的发育影响。对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

l哺乳或计划哺乳

服用Gleolan后24小时内，您不应该哺乳。如果你在这段时间使用吸奶器，扔掉你收集的母乳。不要喂你的宝宝。没有关于人或动物乳汁中ALA HCl的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶的影响的数据。

为了减少母乳喂养的婴儿接触GLEOLAN，建议哺乳期妇女在服用GLEOLAN 24小时(即5至6个半衰期)后抽取并丢弃母乳。

l儿科使用：GLEOLAN在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

l老年人使用：GLEOLAN临床研究的527名受试者中，182名年龄在65至75岁之间，7名年龄在75岁以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，但是不能排除一些老年个体的敏感性更高。老年患者无需调整剂量。

l肾功能损害患者

因为大约三分之一的ALA剂量作为母体药物通过尿液排出，所以肾损伤患者的ALA清除率可能会降低；尚不清楚是否需要调整剂量。

l肝损害患者

GLEOLAN给药后，肝脏消除ALA的作用尚不清楚。肝损伤患者的ALA清除率可能降低；尚不清楚是否需要调整剂量。

 

 

我将如何使用Gleolan？

lGleolan通常在手术前3小时给药。医疗保健提供者会准备好并给你Gleolan。

服用Gleolan前后24小时，你需要保护皮肤免受强光照射。避免暴露在阳光和明亮的室内光线下。当你在户外时，穿上防护服，戴上宽边帽。如果你感到被处理的皮肤刺痛或灼伤，减少暴露在光线下。

n推荐剂量

仅用于口服。建议口服重组ALA HCl溶液的剂量为20 mg/kg体重。可能需要1小瓶以上。

nGLEOLAN的重新配制

医生给药前，必须按照以下说明对GLEOLAN粉末进行重新配制:

•根据下面的等式(四舍五入到最接近的整瓶)确定达到患者预期剂量所需的药瓶总数:

 

•从每个药瓶上完全取下白色瓶盖和铝制压接密封。

•从小瓶中取出并保留橡胶塞。

•使用合适的容量测量装置(如烧瓶、量筒、定量加药注射器)，量取50毫升饮用水，并添加到每个装有1500mg GLEOLAN的小瓶中。

•轻轻旋转小瓶，使ALA HCl完全溶解。

•:得到的重新配制的溶液(30mg/mL ALA HCl)是透明无色到微黄色。

•如果需要，更换塞子，并在给药前在室温下储存重新配制的溶液24小时。

nGLEOLAN给药

GLEOLAN仅供口服。

重新配制的GLEOLAN溶液按照以下步骤给药:

•根据以下等式计算给药体积以达到预期剂量，单位为ml， 

 

•将准备好的小瓶中的全部内容物转移到合适的加药容器(例如口服药瓶)中；确保将小瓶中的内容物全部转移。

•转移后，丢弃空药瓶。

•使用一次性容量注射器，从给药容器中取出重新配制的GLEOLAN溶液的给药体积，并转移到单独的口服给药容器中。

•丢弃不需要的GLEOLAN溶液。

•在麻醉诱导前3小时(2-4小时)口服给药。

n成像说明

•GLEOLAN必须与配有蓝光发射光源(功率密度为40-80 mW/cm²)和辅助激发和发射滤光器的标准手术显微镜一起使用，以便在375-440nm波长下观察荧光激发，并在620-710nm波长下观察。滤光器以紫红色的形式传输卟啉荧光，以及区分非荧光组织所需的一部分反向散射蓝色激发光。

•只有已经完成荧光在外科手术中应用的培训项目的神经外科医生才能使用GLEOLAN。培训由制造商提供。

l如果我错过了一剂会怎么样？

Gleolan作为单一剂量使用，没有每日剂量表。

l如果我用药过量会怎么样？

由于Gleolan是由专业的医生在医疗环境中给药的，因此不太可能出现用药过量。用药过量与呼吸功能不全和红斑有关。在用药过量的情况下，应在必要时提供支持措施，包括防止强光照。

l服用Gleolan后我应该避免什么？

服用Gleolan后，避免暴露在阳光或明亮的室内光线下24小时。戴上帽子，穿上覆盖皮肤的衣服。

 

Gleolan可能的副作用是什么？

l过敏反应的迹象可能包括:荨麻疹；呼吸困难；你的脸、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。您的医生会密切观察您，以确保您没有过敏反应，并在过敏反应发生时进行治疗。

 

l服用Gleolan后6周内会出现许多副作用。如果您有以下情况，请立即联系您的医生:

n一种头晕的感觉，就像你可能会昏过去；

n皮肤发红或肿胀，凸起的红色区域；

n皮疹、瘙痒或起泡；

n癫痫发作；

n寒冷；或者

n难以说出或理解对你说的话。

 

l常见的副作用可能包括:

n恶心

n呕吐

n腹泻

n肝功能异常测试(服用Gleolan后长达6周)。

这不是副作用的完整列表，可能会出现其他副作用。打电话给你的医生寻求关于副作用的医学建议。您可以拨打1-800-美国食品和药物管理局-1088向美国食品和药物管理局报告副作用。所有药物都可能引起副作用。然而，许多人没有副作用或者只有轻微的副作用。如果有任何副作用或任何其他副作用困扰您或没有消失，请致电您的医生或寻求医疗帮助:

l临床试验副作用

因为临床试验是在广泛变化的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率相比较，也不能反映在实践中观察到的不良反应率。

nGLEOLAN的安全性得到了5项开放性临床研究数据的支持，其中包括527名接受ALA治疗的胶质瘤患者。术后一周内，超过1%的患者出现发热、低血压、恶心和呕吐等不良反应。＜1%的患者在术后前6周出现的不良反应为:寒战、光敏反应、日光性皮炎、低血压、肝功能检查异常和腹泻。一名患者因用药过量而出现呼吸衰竭。

n神经问题

29%的患者在术后第一周内出现神经系统疾病。超过1%的患者发生的事件包括失语症(8%)、偏枯症(7.8%)、偏盲(3.2%)、头痛(2.7%)、癫痫发作(1.9%)、偏瘫(1.9%)、单瘫(1.3%)和感觉减退(1.1%)。术后6周内，脑水肿发生率不到1 %。在一项随机临床试验(研究3)中，与对照组相比，随机分配到ALA荧光组的患者术后严重神经系统不良事件的数量更高。失语症、共济失调、惊厥和偏盲等不良事件中存在明显的不平衡，这可能与ALA臂中较高的脑切除量有关。在更长的随访期内，两组患者的数量相似。

n肝酶升高

术后第一周，丙氨酸转氨酶（ALT）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）两个以上常见毒性标准（CTC）分级恶化(分别为15.8%和11.6%)。每个参数的绝对水平是正常值上限(ULN)的2倍至10倍以上。6周后，2.9%的患者ALT仍然升高(2至5倍ULN以上)，7.5%的患者GGT升高(2至10倍ULN以上)。未发生肝衰竭病例。

l上市后报道的副作用

下列不良反应是在美国境外批准使用GLEOLAN后发现的不良反应之一。由于这些反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计它们的频率或建立与药物接触的因果关系。

n免疫紊乱：过敏性休克，血管性水肿，药疹，荨麻疹，红斑。

n代谢和营养障碍：代谢性酸中毒

 

 

有什么药物会影响Gleolan？

告诉你的医生你所有的其他药物。某些药物也会使你对强光更加敏感，应该在服用Gleolan前后24小时内避免服用。这包括:

n贯叶连翘；

n抗生素或磺胺类药物；

n利尿剂或“水丸”；

n治疗恶心或呕吐的药物；

n抗精神病药物；

n口服糖尿病药物。

该列表不完整。其他药物可能影响Gleolan，包括处方药和非处方药、维生素和草药产品。这里没有列出所有可能的药物相互作用。没有医生的建议，不要改变其他药物的给药时间表。

 

 

我应该如何存储Gleolan？

lGLEOLAN以1500mg冻干ALA HCl粉末(相当于1170mg ALA)的形式提供，用于50mL透明无色玻璃小瓶中的口服溶液，小瓶带有橡胶塞和铝压接密封。

l储存在25℃(77℉)；允许偏差到15-30℃(59-86℉)。

l将这种药物和所有其他药物放在儿童拿不到的地方

l不要与他人分享您的药物，并且仅在处方适应症的情况下使用这种药物

 

 

资料来源：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208630s000lbl.pdf.

https://www.drugs.com/mtm/gleolan.html

https://www.drugs.com/sfx/gleolan-side-effects.html

 

翻译：中山大学药学院 张彩莲

校对：中山大学药学院 曾瑶