SPRYCEL(Dasatinib)药物指南

SPRYCEL | Dasatinib

美国食品和药品管理局批准SPRYCEL，用于治疗处于慢性期、费城染色体阳性（Ph+）的慢性粒细胞白血病（CML）儿童患者。

 

 

该批准是基于包含97个慢性期CML儿童患者的两个试验中得到的数据。第一阶段，一个开放标签的、非随机的、剂量范围的试验；第二阶段，开放标签的、非随机的试验。仅从第二阶段实验，51个患者被新诊断为慢性期CML，46个患者（17个来自于阶段一试验，29个来自于阶段二试验）对之前的伊马替尼治疗有耐药性或不耐受。大多数患者采取Dasatinib治疗，60mg/m²。患者采取Dasatinib治疗，直至疾病发生进展或出现不可耐受的毒性。

 

治疗24个月后，96.1%的新诊断的患者（95% CI：86.5, 99.5）和82.6%的对伊马替尼耐药或不耐受的患者（95% CI：68.6, 92.2）出现完全细胞基因响应（CCyR）。在新诊断的患者中，中位随访时间为4.5年，在伊马替尼耐药或不耐受的患者中位5.2年。CCyR的中位持续时间，主要细胞基因响应（MCyR）和主要分子响应（MMR）无法估计，因为在数据截止时，有一半以上的响应患者没有进展。

 

在接受Dasatinib治疗的儿童患者（97人）中报道的严重不良反应包括头痛、恶心、腹泻、皮疹、呕吐、肢体疼痛、腹痛、疲劳和关节痛。

 

 

 

关于SPRYCEL应该了解哪些重要的信息？

 

什么是SPRYCEL？

SPRYCEL是一种用于治疗以下病症的处方药：

l新诊断为费城染色体阳性（Ph +）、慢性粒细胞白血病（CML）慢性期的成年患者。

l患有Ph + CML且不再受益于或不能耐受其他治疗（包括Gleevec）的成人。

l患有Ph +急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）且不再受益于或不能耐受其他治疗的成人。

l慢性期的 Ph+ CML的儿童。

 

在服用SPRYCEL之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括：

l如果您的免疫系统有问题。

l如果您有心脏病，包括先天性QT延长综合症。

l如果您血液中的钾或镁含量低。

l如果您有乳糖不耐症。

l如果您已怀孕或计划怀孕。SPRYCEL会伤害未出生的宝宝。如果您有生殖能力，您应该在治疗期间和最后一剂SPRYCEL治疗后30天内采取有效的避孕措施。如果您已怀孕或认为您在使用SPRYCEL治疗期间可能会怀孕，请立即与您的医生联系。

l如果您正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚SPRYCEL是否会进入您的母乳。您不应该在治疗期间和最后一剂SPRYCEL治疗后2周内进行母乳喂养。

l告诉您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素，抗酸剂和草药补充剂。如果您在服用抗酸药，请在服用SPRYCEL前2小时或服用2小时后服用抗酸药。

 

 

服用SPRYCEL会产生哪些不良反应？

       l出血

 

SPRYCEL导致严重的甚至致命的出血。在所有CML或Ph+ ALL的临床研究中，接受SPRYCEL治疗的病人中有＜1%的患者出现大于3级的中枢神经系统（CNS）出血，甚至致死。在成年患者中3级或4级的出血发生率是5.8%，并且一般需要输血和中断SPRYCEL治疗。在成年患者中5级出血发生率是0.4%。最常见的出血部位是胃肠道。临床研究中，最常见的出血情况与严重的血小板减少有关。除了在人体中引起血小板减少，在体外Dasatinib还导致血小板功能障碍。因此当出现任何出血的迹象或症状（异常出血或容易擦伤）时，应立即告知医生。

同时使用抑制血小板功能的药物或抗凝药物可能增加出血的风险。

l骨髓抑制

 

使用SPRYCEL治疗与严重的（NCI CTCAE 3-4级）血小板减少症、嗜中性白血球减少症和贫血症有密切联系。相较于慢性期，这些情况在CML或Ph+ ALL进展期的患者中发生的更早、更频繁。

对于CML慢性期的患者，每两周进行一次全血计数，为期12周。其后每3个月一次或视临床情况决定。对CML或Ph+ ALL进展期的患者，前两个月，每周进行一次全血计数，然后每月一次或视临床情况决定。

骨髓抑制通常是可逆的并且通过暂时停止使用SPRYCEL和/或降低剂量来进行控制。

患者发生血细胞计数低、发烧时应立即联系医生，特别是出现任何感染迹象时。

l液体潴留

 

SPRYCEL可能导致液体潴留。经过5年的随访，在成人中随机新诊断的慢性CML研究指出（n=258），5%的患者出现3级或4级的液体潴留，包括3%的患者伴随3级或4级的胸膜积液。在新诊断的或伊马替尼耐药或不耐受的慢性CML成年患者中，接受SPRYCEL推荐剂量治疗的患者中有6%发生3级或4级的液体潴留。在进展期CML或Ph+ ALL的成年患者中，接受SPRYCEL推荐剂量治疗的患者有8%出现3级或4级的液体潴留，包括7%的患者出现3级或4级的胸膜积液。在慢性期CML的儿童患者中，有10.2%的患者出现1级或2级的液体潴留。

根据以下症状评估病人出现胸膜积液或其他液体潴留现象，例如运动或休息时出现新的或加重的呼吸困难、胸膜炎性胸痛或干咳，进一步通过胸部X-ray或适时附加诊断成像。液体潴留一般通过支持性护理措施进行管控，包括使用利尿剂或短疗程类固醇。少数胸膜积液需要胸腔穿刺术和氧治疗。适当减少SPRYCEL的用药剂量或停止用药。

如果患者出现液体潴留的症状，如：肿胀，体重增加，干咳，呼吸时胸痛或呼吸急促，应立即就医。

l肺动脉高压（PAH）

 

在成年患者和儿童患者中，SPRYCEL均有增加肺动脉高压的风险，可能发生在开始治疗后的任何时间，包括治疗后超过1年的时间内。症状表现包括：呼吸困难、疲劳、组织缺氧和液体潴留。在停止SPRYCEL后，PAH可能是可逆的。在使用SPRYCEL之前和治疗期间，应当评估患者潜在心肺疾病的体征和症状。如果确诊PAH，SPRYCEL应该被彻底停止使用。

所以当发生以下肺动脉高压的症状，患者应立即就医。

n呼吸困

n疲劳

n缺氧

n体液潴留时

lQT延长

 

SPRYCEL可能增加病人QTc延长的风险，包括低钾症和低镁症患者、先天性QT延长的患者、服用抗心律失常药或其他可能导致QT延长的药物的患者和高剂量累积蒽醌环霉素的患者。在使用SPRYCEL治疗前和治疗过程中，应纠正低钾症和低镁症。

l严重的皮肤反应

 

在接受SPRYCEL治疗的患者中，有报道发生严重的黏膜和皮肤反应的案例，包括Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。如果没有其他明确的病因，发生严重的黏膜和皮肤反应时暂时停止使用SPRYCEL。

l肿瘤溶解综合征

 

在先前伊马替尼治疗产生耐药性的患者中，有报道出现肿瘤溶解综合征，主要发生在处于进展期的患者中。由于具有潜在的肿瘤溶解综合征，所以应在使用SPRYCEL治疗前保持充足的水分、纠正尿酸水平，并且监控电解质水平。处于进展期和/或高肿瘤负荷的患者可能增高风险，因此应当提高监测的频率。

患者在出现以下可能表明肿瘤溶解综合征的症状时，应立即就医。

n恶心

n呕吐

n虚弱

n水肿

n呼吸急促

n肌肉痉挛和癫痫

l对处于生长发育期的儿童患者的影响

 

在针对慢性期CML儿童患者的试验中发现，在治疗至少2年后，与骨头生长发育有关的不良反应出现了5例（5.2%），其中1例情况严重（3级生长阻滞）。这5例患者中包括骺融合延迟、骨质缺乏、生长阻滞和男性女乳症。在这5例患者中，1例骨质缺乏和1例男性女乳症在治疗期间得到治愈。

儿童患者发生骨骼生长异常，骨痛或男性女乳症的症状时，患者应立即就医。

l胚胎毒性

 

基于有限的临床试验数据，孕妇使用SPRYCEL会对胎儿产生伤害。已经有报道显示，使用SPRYCEL的孕妇产生的不良药物反应包括胎儿水肿、胎儿白血球减少症和胎儿血小板减少症。在使用SPRYCEL治疗期间和用完最后一剂后30内，建议有生育潜能的女性采取有效的避孕措施，避免怀孕。

建议女性在服用SPRYCEL期间，如果怀孕或疑似怀孕，应当咨询医生。

l哺乳

 

建议女性在SPRYCE治疗期间和最终一剂治疗后2周内不要母乳喂养。

      l肠胃不适

 

服用SPRYCEL可能出现恶心，呕吐或腹泻等肠胃不适的状况。如果这些症状持续无法缓解，患者应及时就医。

建议使用抗酸剂的患者避免在2小时内同时服用SPRYCEL和抗酸剂。

l疼痛

 

服用SPRYCEL可能会出现头痛或肌肉骨骼疼痛。如果这些症状带来痛苦或持续没有缓解，患者应及时就医。

l疲劳

 

服用SPRYCEL可能产生疲劳感。如果这种症状持续无法缓解，患者应及时就医。

l皮疹

 

服用SPRYCEL可能出现皮疹。如果这种症状持续无法缓解，患者应及时就医。

 

 

如何服用SPRYCEL？

l100mg/天。正常的初始使用剂量是100mg/天。^[1]

l140mg/天。一些病人可能需要特殊的初始使用剂量140mg/天。^[1]

l请完全按照医生或药剂师的要求服用SPRYCEL。

l您的医生可能会改变您的SPRYCEL剂量或暂时停止SPRYCEL治疗。若未事先与医生沟通，请勿擅自改变剂量或停止服用SPRYCEL。

l每天服用SPRYCEL一次。

l可以在早上或晚上，在空腹或饱腹的情况下服用SPRYCEL。

l整片服下SPRYCEL。请勿压碎、切割或咀嚼药片。

l在使用SPRYCEL治疗期间，请勿饮用葡萄柚汁。

l如果您忘记服用一剂SPRYCEL，应在规定时间服用下一剂。不能同时服用两剂SPRYCEL。

l如果您服用过量SPRYCEL，请立即联系您的医生或立即前往最近的医院进行急诊。

 

 

其他药物对Dasatinib的影响：

l强力CYP3A4抑制剂

同时服用CYP3A4抑制剂可能增加Dasatinib的浓度。Dasatinib浓度升高可能增加毒性。所以应避免与CYP3A4抑制剂同时使用。如果无法避免，考虑降低SPRYCEL的使用剂量。

l强力CYP3A4诱导剂

同时服用SPRYCEL和强力CYP3A4诱导剂可能降低Dasatinib浓度。Dasatinib浓度降低可能降低药效。考虑使用酶诱导潜能较低的药物。如果无法避免，考虑提高SPRYCEL的使用剂量。

l胃酸还原剂

    同时服用SPRYCEL和胃酸还原剂可能降低Dasatinib的浓度。不同时使用H₂拮抗剂或质子泵抑制剂和SPRYCEL。考虑使用抗酸剂替代H₂拮抗剂或质子泵抑制剂。确保在使用SPRYCEL两小时前或两小时后使用抗酸剂。避免同时使用SPRYCEL和抗酸剂。

 

 

SPRYCEL的成分是什么？

活性成分：Dasatinib

非活性成分：一水合乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。片剂的包衣由羟丙醇、二氧化钛和聚乙二醇组成。

 

 

应该如何储存SPRYCEL？

l在室温（20℃-25℃）下储藏。

l询问医生或药剂师关于正确处理过期的活无用的SPRYCEL的方式。

l如果药片破碎，带乳胶或丁腈手套处理。

l孕妇不能触碰破碎的SPRYCEL药片。

l放置在儿童接触不到的地方。

 

 

其他注意事项：

l乳糖不耐受患者应当注意：每日100毫克剂量的SPRYCEL含有135毫克乳糖一水合物；每日140毫克剂量的SPRYCEL含有189毫克乳糖一水合物。

l不要使用SPRYCEL治疗处方上未提及的适用症。

l不要将SPRYCEL给其他人，即使你们有着相似的症状。

 

 

 

 

参考资料：

[1] http://www.medicines.org.au/index.cfm

 

校对：中山大学药学院曾瑶