威罗非尼Zelboraf(Vemurafenib)中文说明书

   美国食品和药品管理局批准的ZELBORAF，用于治疗有BRAF V600突变的罕见非朗格汉斯组织细胞疾病（Erdheim-Chester Disease, ECD)。

该批准是基于一项在16岁及以上病人中开展的开放性、单臂、多中心、多群体的临床试验。试验包括22位BRAF V600突变阳性的ECD患者。测试者使用RECIST 1.1评估的最佳响应率是54.5%（n=12）（95% CI：32.2,75.6）。观察到11例局部响应（50%）和1例完全响应（4.5%）。中位随访时间是26.6个月（范围：3.0-44.3个月）。中位响应时间是11个月（95% CI：3.7,14.6）。中位响应持续时间没有评估。

 

在此试验中，BRAF V600 ECD患者中最常见报道的不良反应（＞50%）是：关节痛、皮疹、丘疹性皮疹、脱发、疲劳、心电图QT延长和皮肤乳头状瘤。最常见的3级及以上不良反应（≥10%）是皮肤鳞状细胞癌、高血压、皮疹、丘疹性皮疹和关节痛。不良反应导致的永久停药率是32%。

 

Vemurafenib的建议剂量是960毫克，每日口服两次，间隔约12小时，可与食物同服。如果忘记准时服药，请在记起时立即服药，但如果此时距离下次服药不足4小时，则跳过此次服药，下次服药按时正常服用。不能服用两倍剂量以弥补跳过的服药，因为这可能导致严重的不良反应。如有任何疑问，请咨询医生或药剂师。

 

患者可采取ZELBORAF进行治疗，直至疾病发生进展或出现不可耐受的毒性时停止。

 

如果在服用ZELBORAF后，患者出现呕吐，不要再额外服用，但下一次继续按时服药。

 

要吞咽整片药，不能压碎或咀嚼药片。

 

 

关于Vemurafenib应该了解哪些重要的信息？

• 使用FDA批准的检验方法检验肿瘤样品，证明存在BRAF V600E突变，对于有黑色素瘤的患者使用ZELBORAF进行治疗是很重要的。

• 不建议儿童和青少年中使用ZELBORAF，因为在＜18岁的人群中，没有进行过安全性和有效性评价。

• 如果服用了过量的ZELBORAF，即使没有不舒服或中毒的症状，也必须立即通知您的医生，并且立即到最近的医院进行急诊。

 

 

什么是ZELBORAF？

ZELBORAF的活性成分是Vemurafenib。

ZELBORAF属于一类抗肿瘤药物。

ZELBORAF被用于治疗转移性黑素瘤（一类已经扩散到身体其他部位的皮肤癌症）。只有BRAF基因存在突变时才能使用。

ZELBORAF通过靶向作用于BRAF基因表达的蛋白质，从而延缓肿瘤的发展。

ZELBORAF不具有成瘾性。

该药是处方药。

 

 

什么情况下禁止服用ZELBORAF？

• 对Vemurafenib或该药的其他任何成分过敏，包括以下过敏反应的症状：

• 呼吸急促、哮喘或呼吸困难

• 脸部、舌头、嘴唇或身体其他部位发生肿胀

• 出现皮疹、瘙痒或荨麻疹

• 包装破损或有破损迹象

• 如果出现包装破损的情况，将其退还给药剂师处理

• 包装上的有效期磨损看不清

• 如果服用的药物已过期，它可能不会发挥作用

 

 

在使用ZELBORAF前，如果您有以下情况，请告知医生：

• 患有心脏病

        例如称为“QT间隔延长”的异常电信号。在使用ZELBORAF治疗前和治疗期间医生应监测您的心脏状况。如果必要，医生可能决定暂时或永久停止使用ZELBORAF。

• 有肝脏问题

        在治疗前和治疗过程中，应当定期做血液检查以监测肝脏状况。如果必要，医生可能减少您的用药剂量、暂时或永久停止使用ZELBORAF。

• 有肾脏问题

        肾脏问题可能影响ZELBORAF的活性。医生应当做血液检查以监测肾脏功能。

• 怀孕或计划怀孕

        ZELBORAF不建议在怀孕期使用，因为现在尚无ZELBORAF在孕妇中使用的安全性信息。

• 血液中的K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺低于正常值

        在使用ZELBORAF治疗前应先纠正电解质水平，使其回到正常值。

• 已经被诊断出患有其他类型的癌症。

• 在母乳喂养期或计划母乳喂养

        现在尚不清楚ZELBORAF是否会进入母乳中，在ZELBORAF治疗期间不建议进行母乳喂养。

• 之前接受过放射治疗

• 对其他任何药物、食物、染料或防腐剂过敏

 

 

ZELBORAF可能有哪些副作用？

• 新的原发性恶性肿瘤 

• 皮肤恶性肿瘤

在试验中，相比于对照组，接受ZELBORAF治疗的病人出现皮肤鳞状细胞癌，角化棘皮瘤和黑色素瘤的风险提高。在接受ZELBORAF治疗的试验组中，皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角化棘皮瘤的发生率是24%，而接受达卡巴嗪治疗的对照组的发生率＜1%。第一次出现cuSCC的中位时间是7-8周；在接受ZELBORAF治疗过程中发生cuSCC的患者中，大约有33%出现了至少一次额外的发病，平均的发病时间间隔为6周。临床试验发现使用ZELBORAF治疗过程中，与cuSCC发生有关的潜在风险因素包括年龄（≥65岁）、之前患有皮肤癌和长期日晒。

• 非皮肤鳞状细胞癌

在接受ZELBORAF治疗的患者中，可能发生非皮肤鳞状细胞癌（non-cuSCC）。

• 其他恶性肿瘤

根据ZELBORAF的作用机理，ZELBORAF可能通过诱发突变或其他机理促进与RAS活化相关的恶性肿瘤。

已经观察到ECD患者中出现髓样肿瘤的病例，包括接受ZELBORAF治疗的患者。建议监测同时存在髓样恶性肿瘤的ECD患者的全血计数。

• BRAF野生型黑色素瘤的进展

体外试验证实，在暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，MAP激酶信号的反常激活和细胞增殖的提升。

• 过敏性反应 

在使用ZELBORAF治疗期间和重新使用时，会发生过敏性反应和其他严重的高敏感性反应，包括全身皮疹和红斑、低血压和伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应。建议患者停止服用ZELBORAF并且采取相关医疗措施监控过敏性症状。出现严重过敏反应的患者应彻底停止使用ZELBORAF。

• 皮肤反应

患者在服用ZELBORAF时可能产生严重的皮肤病，包括史蒂文-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松懈症。患者应彻底停止服用ZELBORAF并且就严重的皮肤反应咨询医生。

• QT延长

ZELBORAF能延长QT间隔，可能导致心室性心律失常。在之前的一项无对照的、开放标签的、针对BRAF V600E突变阳性的转移性黑素瘤患者的治疗中出现了浓度依赖性的QT延长。QT延长可能增强心室性心率紊乱的风险，包括扭转型室性心动过速。因此在使用ZELBORAF治疗期间，监控患者的电解质水平和心脏的电活动（通过做心电图）是非常重要的。对以下症状的患者不要采用ZELBORAF治疗：不可纠正的电解质异常、QTc＞500ms（Grade≤2）、或正在服用其他可延长QT间隔的药物。

治疗前后，或QTc延长调整剂量后，过15天检测心电图和电解质水平，前三个月每月检查一次，然后每三个月一次或根据临床情况适当增加检查次数。

QTc＞500ms（Grade3）的患者不能给予ZELBORAF治疗。当恢复到QTc≤500ms时，减少剂量再次治疗。如果QTc间隔保持在＞500ms的水平并且在控制QT延长的心脏危险因素后（如电解质异常、充血性心力衰竭或心动过缓），每次治疗后的增加值＞60ms的患者彻底停止使用ZELBORAF治疗。

• 肝毒性

肝损伤导致的功能性肝损伤，包括凝血障碍或其他器官功能紊乱，可能伴随ZELBORAF发生。在治疗前和开始治疗后每月或者根据临床情况，应当监测转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素指标。在使用ZELBORAF治疗期间，建议患者监控肝脏状态，当发生肝损伤相关症状时，立即就医。通过减少剂量、中断治疗或停止治疗来调整异常状况。

与Ipilimumab共同给药。ZELBORAF与Ipilimumab联合用药的安全性和有效性已经被证实。在探索剂量的试验中，Grade 3的转氨酶和胆红素增高现象在许多接受Ipilimumab (3mg/kg)和Vemurafenib (960mg BID 或720mg BID)联合治疗的患者中出现。

• 光敏性

ZELBORAF能导致轻度至重度光敏性。建议患者避免阳光照射，进行户外活动时为避免阳光灼伤，应穿着具有防护性的衣服，并且使用广谱UVA/UVB防晒霜和唇膏（SPF≥30）。

• 眼部不适

在接受ZELBORAF治疗的患者中会出现葡萄膜炎、视力模糊和畏光。在试验中，相比于达卡巴嗪组，在接受ZELBORAF治疗的患者中，葡萄膜炎，包括虹膜炎发生率为2.1% (7/336)。治疗葡萄膜炎可能需要类固醇和滴眼液。应当监测葡萄膜炎的症状和体征。

• 胚胎-胎儿毒性

• 孕妇和具有生殖能力的女性使用ZELBORAF可能对胎儿产生影响。主要出生缺陷和流产的风险是未知的。在美国普通人群中，在临床试验认可的出生缺陷和流产的概率分别是2-4%和15-20%。

• 在使用ZELBORAF治疗期间和结束治疗两周内，建议具有生殖能力的女性采取有效的避孕措施。

• 当治疗期间女性患者怀孕或怀疑怀孕时应当立即就医。

• 由于考虑到ZELBORAF在母乳喂养的婴儿中的严重不良反应，包括恶性肿瘤、严重的皮肤反应、QT延长、肝毒性光敏性和眼部毒性，所以在使用ZELBORAF治疗期间和治疗结束两周内，建议女性不要进行母乳喂养。

• 辐射致敏和回复

在使用ZELBORAF治疗之前、期间或之后接受放射治疗的患者可发生辐射致敏和回复，在一些严重情况下，包括皮肤和内脏器官的反应。在内脏器官受损的患者中，曾报道过致命病例。所以如果患者接受过或计划接受放射治疗，应当告知医生。

• 肾衰竭

肾衰竭，包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死可。在试验中，在患有转移性黑素瘤的患者里，26%的接受ZELBORAF治疗的患者和5%的接受达卡巴嗪治疗的患者出现了1-2级的肌酐升高（大于正常上限1-3倍）。1.2%的接受ZELBORAF治疗的患者和1.1%接受达卡巴嗪治疗的患者出现了3-4级的肌酐升高（高于正常上限3倍）。在使用ZELBORAF治疗前和治疗期间监测血清肌酐酸是非常重要的。

• 掌腱膜挛缩症和足底筋膜纤维瘤病

有关于ZELBORAF和掌腱膜挛缩症和足底筋膜纤维瘤病的相关报道，大多数情况是温和可控的。但是也有报道表示可能导致的严重的、致残的情况。建议患者在出现掌腱膜挛缩症和足底筋膜纤维瘤病的症状时及早就医。

 

ZELBORAF有哪些常见的副作用？ 

• 良性肿瘤、恶性和未指明的囊肿和息肉、用药前患有NRAS突变的慢性粒细胞白血病发生进展。

• 皮肤和皮下组织紊乱：嗜酸性粒细胞增多和全身症状。

• 血液和淋巴系统障碍：嗜中性白血球减少症。

• 损伤、中毒和手术并发症：辐射敏感和回复。

• 胃肠失调：胰腺炎。

• 肾脏和泌尿系统紊乱：急性间质性肾炎，急性肾小管坏死

• 骨骼与结缔组织紊乱：掌腱膜挛缩症和足底筋膜纤维瘤病。

 

切忌事项：

• 在没有医生确诊前，不准随意停止使用ZELBORAF或者调整剂量。

• 不要出现自己的药物在周末或节假日耗尽的情况。

• 在没有告知医生或咨询药剂师之前，不要服用任何其他药物，不论该药物是否需要处方。

• 不要将ZELBORAF给其他任何人，即使与你有同样的症状。

• 在使用ZELBORAF治疗期间不应该母乳喂养婴儿。

 

我应该如何储存ZELBORAF 

• 将ZELBORAF储存在阴凉干燥的地方，储存温度应低于30℃。

• 不要将ZELBORAF放在车里或窗台

• 放在儿童接触不到的地方

 

ZELBORAF与其他药物相互干扰，这些药物包括：

• Warfarin，一种用于抗凝血的药物。

• 主要由CYP3A4代谢或影响代谢蛋白CYP3A4的药物，例如：用于治疗真菌感染的药物：酮康唑、伊曲康唑或伏立康唑；治疗HIV感染的药物：阿扎那韦、沙奎那韦、利托那韦或茚地那韦；用于治疗惊厥的药物：苯妥英钠、卡马西平或苯巴比妥；用于治疗病毒感染的药物：利福平或利福布汀；用于治疗抑郁症的药物：从贯叶连翘中提取的草药；一些口服的、可注射的或可植入的避孕药。

• 主要由代谢酶CYP1A2降解的药物，例如：兴奋剂：咖啡因；用于治疗精神分裂和抑郁的药物：奥氮平、氯氮平；用于治疗哮喘的药物：茶碱；肌肉松弛剂：替托尼定。

• 与P-糖蛋白相互影响的药物，例如：用于治疗高血压和心绞痛的药物：维拉帕米；用于抑制免疫系统的药物：环孢菌素；用于治疗心脏病的药物：决奈达隆或地高辛。

• 可能影响心脏跳动的药物，例如：用于治疗心律问题的药物：胺碘酮；用于治疗抑郁的药物：阿米替林或丙咪嗪；用于治疗病毒感染的药物：阿奇霉素和克拉霉素；用于治疗恶心呕吐的药物：昂丹司琼或多潘立酮。

• 与BCRP蛋白相互影响的药物，例如：用于治疗关节炎和一些癌症的药物：甲氨蝶呤；用于治疗一些癌症的药物：米托蒽醌；用于降胆固醇的药物：罗苏伐他汀。

以上不是完整的列表，ZELBORAF还可能与其他的药物产生相互干扰，所以如果您正在服用其他的药物，请告知您的医生或药剂师。

 

参考资料：

[1]http://www.medicines.org.au

 

译：中山大学药学院潘宇航

校对：中山大学药学院 曾瑶