YERVOY（Ipilimumab）与OPDIVO（nivolumab）使用说明
2018年7月10日，美国食品和药物管理局批准加速批准ipilimumab（YERVOY，Bristol-Myers Squibb Company Inc.）与nivolumab联合用于治疗12岁及以上患有微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）且使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的患者。
这种新用途也被添加到OPDIVO（nivolumab）标签中。2017年7月31日，Nivolumab作为单一药剂获得加速批准。
批准label基于来自研究CA209142（CHECKMATE 142;NCT02060188）的数据，这是一项多中心、非随机、多项平行-队列和开放标签的研究，纳入了82个有MSI-H或dMMR mCRC且接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后的患者。
dMMR或MSI-H肿瘤状态的评估由当地实验室确定。所有患者每3周通过静脉内（IV）输注接受ipilimumab 1 mg/kg和nivolumab 3 mg/kg一次，共注射4次，然后每2周接受nivolumab 3 mg/kg IV作为单一药物，直至出现不可接受的毒性或放射学进展。
在这82名患者中，使用RECIST 1.1的独立影像学检查委员会评估的总体反应率（ORR）为46％（95％CI：35,58），3例完全缓解，35例部分缓解，89％的应答患者反应持续时间≥6个月。另一组由58名dMMR/MSI-H mCRC患者组成的单独队列中观察到的ORR比较低，为28%，这58名患者都接受nivolumab作为单一药物，且使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗时进展或治疗后进展，其中67％的应答患者反应持续时间≥6个月。
接受ipilimumab和nivolumab治疗的最常见不良反应（≥20％）是疲劳、腹泻、发热、肌肉骨骼疼痛、腹痛、瘙痒、恶心、皮疹、呼吸困难、食欲下降和呕吐。
该适应症的推荐剂量方案是每次nivolumab 3mg/kg IV，然后ipilimumab 1mg/kg IV，每3周一次，共4次，接着每次nivolumab 240mg，每2周一次。
根据从各成人群体得出的结果推断出具有MSI-H或dMMR转移性CRC的青少年患者（12岁及以上）的功效。
FDA指定ipilimumab和nivolumab为此适应症的突破性治疗方案，并对这些应用给予优先审查权。作为加速批准的条件，需要进一步研究以确认ipilimumab和nivolumab对该适应症的临床益处。
关于YERVOY(ipilimumab)我应该了解哪些重要的信息？
1. YERVOY可能的副作用是什么?
当YERVOY与OPDIVO一起使用时可能会有以下很常见的副作用：
（1）甲状腺功能亢进，导致心率加快、出汗和体重减轻
（2）甲状腺功能低下，导致疲劳或体重增加
（3）食欲不振
（4）头痛
（5）呼吸短促(呼吸困难)
（6）肠炎(结肠炎)、腹泻(大便稀薄，水分多)、呕吐、恶心、胃痛
（7）皮疹（可能伴有水疱、瘙痒）
（8）关节、肌肉和骨骼疼痛
（9）感到疲倦虚弱
（10）发烧
其他常见的副作用:
（1）严重肺部感染(肺炎)，上呼吸道感染部分
（2）白细胞增多；肾上腺激素减少；脑垂体功能不活跃(垂体功能减退)或炎症(垂体炎)
（3）状腺功亢进，导致心率加快、出汗和体重减轻;甲状腺炎症(甲亢);甲状腺肿胀
（4）脱水
（5）神经炎症，引起手脚麻木、无力、刺痛或烧灼痛；头晕；眼睛发炎，引起疼痛和发红
（6）视力模糊
（7）心率加快
（8）高血压
（9）肺部炎症(肺炎)，以咳嗽和呼吸困难、血凝块、咳嗽为特征
（10）口腔溃疡及唇疱疹(口炎)、胰脏发炎(胰腺炎)、便秘、口干，肝脏发炎
（11）皮肤斑块颜色变化(白癜风),皮肤干燥,皮肤发红,异常脱发或头发变薄,荨麻疹
（12）肌肉筋骨疼痛
（13）肾衰竭(包括肾功能突然丧失)
（14）水肿(肿胀)、疼痛
（15）过敏反应、与药物注射有关的反应
如果你身上出现任何副作用请立即告诉你的医生，不要试图用其他药物治疗你的症状。[1]
2. YERVOY是什么?
YERVOY是一种处方药，可用于以下情况：
（1）治疗一种叫做黑素瘤的皮肤癌，适用于:
①在成人和12岁及以上的儿童中，当黑色素瘤扩散或无法通过手术切除时；
②预防黑色素瘤复发，以及患有癌症的淋巴结被移除后
（2）与nivoluma联用治疗癌症已经扩散的肾癌患者（肾细胞癌）
（3）与nivoluma联用治疗患有结肠或直肠癌症的成人和12岁以上儿童，适用于当癌症：
①已扩散到身体其他部位(转移性)。
②微卫星高稳定性(MSI-H)或错误修复缺陷(dMMR)
③你尝试过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的治疗，但没有效果，或者已经不再有效。
目前还不清楚YERVOY对12岁以下儿童是否安全有效。[2]
3. 在您接受YERVOY之前，告诉您的医疗服务提供者您的所有医疗状况，包括如果您:
（1）有免疫系统问题，如溃疡性结肠炎、克罗恩病、狼疮或结节病
（2）做过器官移植
（3）已经怀孕或计划怀孕，YERVOY会对胎儿造成伤害
①能够怀孕的女性应该在服用YERVOY期间以及服用最后一剂YERVOY后的3个月内采取有效的避孕措施。
②如果你怀孕了，或者你认为你怀孕了，马上告诉你的医疗服务提供者。你或你的医疗保健提供者应尽快与Bristol-Myers Squibb联系，电话:1-800-721-5072
③妊娠安全监测研究；鼓励使用YERVOY治疗期间怀孕的女性参加孕期安全监测研究。本研究的目的是收集关于你和你的宝宝健康的信息。您或您的医疗保健提供者可以通过拨打电话1-844-593-7869为您注册妊娠安全监测研究
（4）正在母乳喂养或计划母乳喂养，目前还不清楚YERVOY是否会进入母乳:
使用YERVOY治疗期间和最后一次使用YERVOY后3个月内不要母乳喂养。
告诉你的医疗服务提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药药物、维生素和草药补充剂。[2]
4. 我将如何接收YERVOY?
（1）YERVOY单独给药通过静脉注射给药超过90分钟
（2）当YERVOY与nivolumab联合使用时，nivolumab会通过静脉注射给药超过30分钟。然后YERVOY也在同一天通过静脉注射给药超过30分钟
（3）YERVOY联合通常每3周给一次药，共4次。之后，通常每2或4周单独使用nivolumab
（4）你的医疗服务提供者会决定你需要多少治疗
（5）您的医疗服务提供者将在开始YERVOY治疗之前和使用YERVOY治疗期间进行血液检测
（6）与你的医疗保健提供者保持所有的预约是很重要的。如果你错过了一个预约，打电话给你的医疗服务提供者，他需要给你重新安排下次注射时间。[2]
5. YERVOY的成分是什么?
（1）活性物质：ipilimumab
（2）每瓶含有50毫克或200毫克的ipilimumab
（3）其他成分为盐酸特罗美他莫、氯化钠、甘露醇(E421)、戊二酸、聚山梨酯80、氢氧化钠、盐酸和注射用水。[2]
6.如何储存YERVOY
你不太可能被要求自己储存YERVOY。它将被储存在医院或诊所给你。[1]
7.如果停止使用YERVOY
停止治疗可能会使药物失效。除非你和你的医生讨论过，否则不要停止使用YERVOY治疗。如果你对你的治疗或使用这种药物有任何进一步的问题，请咨询你的医生。[1]
关于OPDIVO（nivolumab）我应该了解哪些重要的信息？
1. 什么时候不能使用OPDIVO？
如果您对nivolumab或OPDIVO的任何其他成分过敏(过敏)，你不应该使用OPDIVO。如果你不确定，和你的医生谈谈。[1]
2. OPDIVO可能的副作用是什么?（包括单独使用以及与YERVOY联用时）
（1）肺部问题，如呼吸困难或咳嗽。这些可能是肺部炎症的迹象(肺炎或肺间质疾病)
（2）腹泻(粪便稀薄，水分多)或任何肠道炎症症状(结肠炎)，如胃痛和粪便带有粘液或血液
（3）肝脏发炎(肝炎)。体征和症状可能包括肝功能异常、眼睛或皮肤发黄(黄疸)、胃部右侧疼痛或疲劳
（4）炎症或肾脏问题。体征和症状可能包括肾功能异常、尿量减少和肾功能衰竭
（5）激素分泌腺(包括甲状腺、垂体和肾上腺)的问题可能会影响这些腺体的工作。你的腺体不能正常工作的迹象和症状可能包括疲劳(极度疲劳)，体重变化或头痛和视觉障碍。糖尿病(症状包括过度口渴，小便大量增加，食欲增加，体重减轻，感到疲倦、困倦、虚弱、抑郁、易怒和身体不适)或糖尿病酮症酸中毒(糖尿病引起的血液中的酸性物质)
（6）皮肤发炎，可导致皮疹和瘙痒。严重可导致致命的皮肤脱皮(中毒性表皮坏死松解症，Steven Johnson综合征综合征)
（7）神经周围覆盖物的丧失(脱髓鞘)，由身体攻击自身引起的神经炎症，引起麻木、无力、刺痛或灼痛
（8）肌无力症，肌肉变弱并容易疲劳的状态(肌无力综合症)一种神经的暂时性炎症，可引起四肢疼痛、无力和瘫痪(格林-巴利综合征)
（9）脑炎症
（10）肌肉发炎引起疼痛或僵硬
（11）以呼吸短促、疲劳、心悸或胸痛为特征的心脏炎症（心肌炎）
（12）以肌肉疼痛、无力、恶心或呕吐为特征的肌肉破裂/损伤(横纹肌溶解)
（13）固体器官移植排斥反应
如果你身上出现任何副作用或者原本的症状加重请立即告诉你的医生。[1]
3. OPDIVO是什么?
OPDIVO是一种处方药，用于治疗:
（1）治疗一种叫做黑素瘤的皮肤癌，适用于:
①当黑色素瘤扩散或无法通过手术切除时；可单独使用OPDIVO或者与ipilimumab联用
②预防黑色素瘤复发，以及患有癌症的淋巴结被移除后
（2）患有晚期肺癌的人(称为非小细胞肺癌)
（3）OPDIVO可用于肺癌:
①已经蔓延或发展
②并且你曾经尝试过含铂的化疗，但没有效果，或者不再有效
如果你的肿瘤有异常的EGFR或ALK基因，你也应该尝试fda批准的治疗肿瘤有这些异常的基因的方法，证明它没有工作或不再工作
（4）肾癌患者(肾细胞癌)。
①当你的癌症已经扩散或与其他癌症治疗后生长时，可以单独使用OPDIVO药物
②对于癌症已经扩散的患者，OPDIVO可以与ipilimumab联合使用。
（5）患有一种叫做经典霍奇金淋巴瘤的血癌的成年人
（6）与nivoluma联用治疗癌症已经扩散的肾癌患者（肾细胞癌）
（7）如有下列情况，可使用OPDIVO:
①在使用你自己的干细胞进行干细胞移植后，你的癌症复发或扩散(自体)，
②在干细胞移植前或移植后使用布伦妥昔单抗维多丁(Adcetris®)，
③或您接受了至少3种治疗，包括使用您自己的干细胞(自体)进行干细胞移植
（8）头颈部癌症(鳞状细胞癌)患者
（9）OPDIVO可用于头颈部癌症:
①已经复发或扩散
②你已经尝试过含铂的化疗，但没有效果，或者不再有效
（10）膀胱癌(尿路上皮癌)患者
（11）OPDIVO可用于膀胱癌:
①已经蔓延或成长
②并且你曾经尝试过含铂的化疗，但没有效果，或者不再有效
（12）与ipilimumab联用治疗患有结肠或直肠癌症的成人和12岁以上儿童，适用于当癌症：
①已扩散到身体其他部位(转移性)。
②微卫星高稳定性(MSI-H)或错误修复缺陷(dMMR)
③你尝试过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的治疗，但没有效果，或者已经不再有效。
（13）肝癌患者(肝细胞癌)
OPDIVO可在您接受索拉非尼(Nexavar®)治疗后使用。
目前尚不清楚单独使用OPDIVO是否安全有效:
①在12岁以下患有MSI-H或dMMR转移性结直肠癌的儿童中
②或在18岁以下的儿童中接受其他任何癌症的治疗[2]
4. 在你接受OPDIVO之前，告诉您的医疗服务提供者您的所有医疗状况，包括如果你:
（1）患有自身免疫性疾病(一种身体攻击自身细胞的疾病)，比如克罗恩病、溃疡性结肠炎或狼疮
（2）有肺部发炎的病史
（3）被告知癌症已经扩散到你的大脑
（4）有眼睛黑色素瘤
（5）之前接受过ipilimumab(YERVOY®)治疗，这是另一种治疗晚期黑色素瘤的药物，并因此产生了副作用
（6）正在服用任何抑制您的免疫系统的药物，如皮质类固醇，因为这些药物可能会干扰OPDIVO的效果。然而，一旦你接受OPDIVO治疗，你的医生可能会给你使用皮质类固醇，以减少你在治疗期间可能产生的任何副作用，这不会影响药物的效果。[1]
5. 我怎么接收OPDIVO？
（1）OPDIVO将在医院或诊所且在一个经验丰富的医生监督下给你，这是一种处方药；
（2）它将作为输液(点滴)注入(静脉)，你的医生会决定你需要多少治疗
（3）OPDIVO的推荐剂量和给药频率可以根据所治疗的癌症类型而有所不同。有些癌症是用OPDIVO联合YERVOY治疗的。你的医生会建议你是否接受这两种治疗，并会告诉你这些治疗的剂量和频率。如果你对这种药有疑问，请问你的医生
（4）保持所有的预约接受OPDIVO是非常重要的。如果你错过了一剂OPDIVO，问你的医生什么时候安排你的下一个剂量
（5）如果出现某些副作用，医生可能需要推迟剂量，或者如果副作用严重，则完全停止治疗。[1][3]
6. 当你接受OPDIVO治疗时你必须做的事情
（1）如果你有任何可能的副作用的迹象或症状，或者病情恶化，立即告诉你的医生。看看可能的副作用
（2）不要试图用其他药物独自治疗你的症状。你的医生可能会给你其他的药物，以防止并发症和减少你的症状保留下一剂OPDIVO或者完全停止你的OPDIVO治疗
（3）请注意，这些症状和体征有时会延迟，并可能在您最后一次服药后数周或数月出现
（4）治疗前，你的医生会检查你的总体健康状况。在治疗期间，您还将接受血液检查
（5）告诉治疗你的其他医生、牙医和药剂师，你正在服用OPDIVO
（6）如果你打算开始服用任何新药，告诉你的医生、牙医或药剂师你正在服用OPDIVO
（7）如果你出现过敏反应的症状，立即告诉你的医生。这些症状可能是:呼吸短促、气喘或呼吸困难面部、嘴唇、舌头或身体其他部位的肿胀皮疹、瘙痒或皮肤上有荨麻疹。[1]
7. OPDIVO活性物质是什么？
（1）活性物质为nivolumab
（2）每瓶含有40毫克(4mL)或100毫克(10mL)nivolumab
（3）其他成分为柠檬酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇(E421)、戊二酸、聚山梨酯80、氢氧化钠、盐酸和注射用水。[1]
【信息来源网站】
[1]http://www.medicines.org.au
[2]https://www.fda.gov/default.htm
[3]https://www.ema.europa.eu/en
翻译：中山大学药学院 黄俊萍
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